184981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[2-(4,5,10,11-tetrahudro- 1H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidin előállítására
3 184981 4 Találmányunk új cikloheptén-szârmazékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás az (I) képletű l-[2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etiI]-pirrolidin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására. A találmányunk szerinti eljárással előállítható, korábbiakban le nem írt vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és betegségek kezelésére, ill. megelőzésére alkalmazhatók. Találmányunk az (I) képletű új vegyület és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az előállításuknál felhasználható közbenső termékek előállítására vonatkozik. A leírásban használt „kilépő csoport” kifejezésen halogénatomok (pl. klór-, bróm- és jódatom), szulfonsavmaradékok (pl. metán-szulfoniloxi-, p-toluol-szulfoniloxi-, p-bróm-benzol-szulfoniloxi-, benzol-szulfoniloxicsoport stb.) is más hasonló, a fentiekkel egyenértékű kilépő csoportok értendők. A „gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók” kifejezés az (I) képletű vegyület szervetlen savakkal (pl. sósav, bróm-hidrogénsav, foszforsav, kénsav stb.) és szerves savakkal (pl. maleinsav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, almasav, borkősav, kámfor-szulfonsav, mandulasav, fumársav, metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb.) képezett sóira vonatkozik. E sók önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (I) képletű vegyület egy aszimmetriás szénatomot tartalmaz. Találmányunk az (I) képletű vegyület optikailag aktív antipódjainak és ezek keverékeinek, különösen racemátjainak előállítására egyaránt kiterjed. A racemátok rezolválását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. oly módon, hogy az (I) képletű vegyületet valamely optikailag aktív savval (pl. borkösav, kámfor-szulfonsav, mandulasav stb.) reagáltatjuk, majd a képződő sópár tagjait egymástól frakcionált kristályosítással szétválasztjuk. Az optikailag aktív antipódokat, továbbá a c) eljárás szerint optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával is előállíthatjuk. Az (I) képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói közül különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkezik az l-[2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidin-maleát. Az (I) képletű l-[2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidint és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy a) l-[2-(10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5- -il)-etil]-pirrolidint megfelelő módon redukálunk; vagy b) 1,4,10,1 l-tetrahidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént valamely erős bázis jelenlétében valamely (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X jelentése kilépő csoport) ; vagy c) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése a fent megadott) pirrolidinnel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott l-[2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk. A találmányunk szerinti a) eljárás során az (I) képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy az l-[2-(10,11--dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-etil]-pirrolidin két aromás gyűrűje közül az egyiket az 1,4-helyzetben redukáljuk. Redukálószerként pl. alkálifémeket (pl. lítiumot, nátriumot vagy káliumot) alkalmazhatunk. Oldószerként folyékony ammóniát vagy az ilyen típusú redukcióknál használatos aminokat (pl. metil-amint, etil-amint, dimetil-amint stb.) használhatunk. A redukciót célszerűen proton-donor és oldásközvetítő jelenlétében végezhetjük el. Proton-donorként elsősorban alkoholok (pl. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, 1,1-dimetil-propanol, etilénglikol-monometiléter, propilénglikol-monometiléter stb.) jöhetnek tekintetbe. Oldásközvetítőként pl. étereket (pl. dietilétert, tercier butil-metil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikol-dimetilétert, diglimet stb.) használhatunk. A reakciót az alkalmazott oldószertől függően kb. —50 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az 1,4-helyzetű redukciót pl. oly módon végezhetjük el, hogy az l-[2-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidint az oldószer (előnyösen forrásban lévő ammónia), az oldásközvetítő (előnyösen vízmentes tetrahidrofurán) és a proton-donor (előnyösen vízmentes tercier bútanol vagy etanol) elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot az alkálifémmel (előnyösen lítiummal vagy nátriummal) hozzuk érintkezésbe. Az eljárást továbbá fordított sorrendben is elvégezhetjük úgy, hogy az alkálifémet az oldásközvetítőben oldjuk és a kapott oldatot az l-[2-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidinnek az oldásközvetítő és a proton-donor elegyével képezett oldatával hozzuk érintkezésbe. Eljárhatunk oly módon is, hogy a proton-donort az 1,4-redukció befejeződése után adjuk a reakcióelegyhez. Ez esetben proton-donorként savas ammónium-sókat (pl. ammónium-kloridot stb.) is alkalmazhatunk. A kívánt 1,4-redukciót elektrokémiai úton is elvégezhetjük. Az elektrokémiai redukciót megosztatlan vagy megosztott cellában hajthatjuk végre, előnyösen megosztatlan cellában dolgozhatunk. A katód anyaga nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen platina-, grafit-, higany-, ólom-, nikkel- vagy alumínium-katódot stb. alkalmazhatunk; a platina-katód különösen előnyösnek bizonyult. Az anód előnyösen szintén platinából készülhet, azonban ólom- vagy grafit-anódok vagy más nem korrodeáló szerkezeti anyagból készült anódok is tekintetbe jöhetnek. Oldószerként aminokat (pl. metil-amint, propil-amint, etilén-diamint stb.) használhatunk. A redukciót adott esetben oldásközvetítő (pl. tetrahidrofurán vagy dietilénglikol-dimetiléter) és/vagy proton-donor (pl. etanol vagy tercier butanol stb.) jelenlétében is elvégezhetjük. Az eljárásnál vezetősóként pl. lítium-kloridot, nátrium-kloridot, tetrabutil-ammónium-kloridot stb. alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező ; az alkalmazott oldószertől függően kb. —20 C° és kb, 100 C° közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A fenti eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint oldószerként metil-amint, vezető-sóként lítium-kloridot, míg az anód és katód anyagaként platinát alkalmazunk és kb. —10 C°-on dolgozunk. A találmányunk szerinti b) eljárásnál az (I) képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy az 1,4,10,11- -tetrahidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént erős bázis jelenlétében valamely (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az 1,4,10,1 l-tetrahidro-5H-dibenzo(a,d]cikloheptént célszerűen inert szerves oldószerben (pl. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
