184981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[2-(4,5,10,11-tetrahudro- 1H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidin előállítására
5 184981 6 tetrahidrofurán, dioxán, dietiléter, dimetoxi-etán, diglim, t-butil-metil-éter stb.) vagy ilyen oldószer valamely alkánnal (pl. pentán, hexán, heptán) képezett elegyében valamely erős bázissal (pl. alkil- vagy aril-Iítium-vegyületek, mint pl. n-butil-lítium, metil-lítium vagy fenil-lítium ; vagy valamely alkálifém-amid, pl. Iítium-diizopropil-amid vagy nátrium-amid stb.) történő reagáltatással a megfelelő módon anionná alakítjuk, melyet egy (II) általános képletö vegyülettel hozunk reakcióba. A reakciót az alkalmazott bázistól függően kb. —70 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A találmányunk szerinti c) eljárással az (I) képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet pirrolidinnel reagál tatunk. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként pl. étereket (mint pl. dietilétert, t-butil-metil-étert, tetrahidrofuránt, etilénglikol-dimetil-étert stb.), alkoholokat (pl. etanolt, etilén-glikolt stb.) vagy a pirrolidin fölöslegét alkalmazhatjuk. Savmegkötőszerként szervetlen bázisok (pl. kálium- és nátrium-karbonát stb.) vagy szerves bázisok (pl. trietil-amin, kinuklidin stb.) vagy a pirrolidin fölöslege jöhetnek tekintetbe. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint a pirrolidin fölöslege az oldószer és a savmegkötőszer szerepét egyaránt betölti. A reakciót kb. 0 C" és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet természetesen az X helyén lévő kilépő csoport aktivitásától függ. Az (I) képletű vegyületet a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói alakjában izolálhatjuk. A szabad bázis. ill. gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói izolálását önmagukban ismert módszerekkel (pl. extrakciós vagy szűrési módszerekkel, adott esetben frakcionált kristályosítással, kromatográfiás módszerekkel, pl. gázkromatográfiás úton vagy nagynyomású folyadék-kromatográfiával, vagy desztilláció útján vagy a fenti módszerek megfelelő kombinálásával) végezhetjük el. A kiindulási anyagként felhasznált l-[2-(10,l 1-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-pirrolidin ismert vegyület. E kiindulási anyag előállítását egyébként a példákban részletesen ismertetjük. A kiindulási anyagként felhasznált 1,4,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént célszerűen az ismert 10.11- dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepténből az a) eljárás szerinti redukcióval állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ctanolt az a) eljárással analóg módon redukálunk, majd a kapott 1.4.10.11- tetrahidro-5H-dibenzo[a,d]cik!ohepten-5-etanolban lévő hidroxilcsoportot a megfelelő kilépő csoportra lecseréljük. Ezt a reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. az 1,4,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-etanol és valamely halogénezőszer (pl. tionil-klorid, foszfor-oxiklorid, foszfor-pentaklorid, szén-tetrabromid és trifenil-foszfin elegye, jód és vörös foszfor elegye stb.) vagy valam«% reakcióképes szulfonsav-származék (pl. mezil-klorid, tozil-klorid, brozil-klorid, benzolszulfonsav-klorid stb.) reagáltatása és kívánt esetben a szulfonsav-maradéknak ismert módon halogénatomra való lecserélése útján. A 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-etanol ismert vegyület, melynek előállítását egyébként a példákban is bemutatjuk. A (III) általános képletű vegyületek és az 1,4,10,11- -tetrahidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén új vegyületek. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek a hisztamin Hj-hatásának gátlására képesek. Az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói értékes hisztamin Hj-antagonista hatóanyagok és allergiás reakciók (pl. urtikária, szalmanátha, anafilaxia és gyógyszertúlérzékenység) kezelésére, ill. megelőzésére alkalmazhatók. A vegyületek hisztamin Hj antagonista hatását 240—300 g súlyú, hím és nőstény tengerimalacokon (SPF, Füllinsdorf) az alábbi teszttel igazoljuk: A kísérleti állatoktól (dózisonként 10-10 db) a kísérlet megkezdése előtt 24 órán át a takarmányt megvonjuk; az állatok vizet ad libitum kapnak. A teszt-vegyület oldatának orális beadagolása (10 ml/kg) után egy órával a kísérleti állatok halálos dózisban hisztamin-dihidrokloridot kapnak (10 mg/kg s.c.). A védetlen — azaz csak hisztamin-dihidrokloriddal kezelt — állatok egy óra alatt elpusztulnak. A túlélő védett állatok megszámlálása után az EDJ0 értéket a Probit-módszerrel meghatározzuk. ED50 értéknek a teszt-vegyülettel kezelt állatok 50%-ának túlélését biztosi tó dózist tekintj ük. Az l-[2-(4,5,10,ll-tetrahidro-lH-dibenzo[a,dJcikIohepten-5-iI)-etil]-pirrolidin-maleát ED50 értéke 0,18 mg/kg p.o,, míg a toxikus dózis DL50=200 mg/kg (egéren, öt egymásutáni napon való orális adagolás után). Az (I) képletű vegyületet és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit a gyógyászatban a hatóanyagot és inert hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális készítmény (pl. kúp) vagy parenterális készítmény (pl. injekciós oldat) formájában készíthetjük ki. A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inert, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulákhoz hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, féligszilárd vagy folyékony poliolokat stb. használhatunk; a hatóanyag tulajdonságaitól függően a lógyzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagra nem mindig van szükség. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, irvertcukrot, glükózt stb., míg az injekciós oldatok készítéséhez pl. vizet, poliolokat, alkoholokat, glicerint, növényi olajokat stb. is alkalmazhatunk. A kúpok készítésénél hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajok, viaszok, zsírok, féligszilárd vagy folyékony poliolok jöhetnek tekintetbe. A gyógyászati készítmények, továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízjavító adalékokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonó anyagokat vagy antioxidánsokat, ill. gyó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
