184980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-2H-pirán-2-on-származékok elkülönítésére
3 184980 4 A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű tetrahidro-2H-pirán-2-on-származékok — mely képletben R’ jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — előállítására (II) általános képletű malonészter-származékokból — mely képletben R1 jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező, R2 jelentése az R’-nél megadottal azonos vagy eltérő 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése ciano-csoport vagy egy R40—CO— általános képletű alkoxikarbonil-csoport, melyben R4 jelentése az R’-nél, illetve R2-nél megadottal egyező vagy eltérő 1—4 szénatomos alkil-csoport és X jelentése halogénatom, adott esetben vízzel nem elegyedő közömbös aprotikus szerves oldószerben, bázikus hidrolízis, ezt követő savanyítás, majd termikus kezelés útján, oly módon, hogy a termikus kezelést követően a reakcióelegyet víz és bázis hozzáadásával pH: 6—9 értékben extraháljuk, majd az (I) általános képletű terméket, adott esetben vízzel nem elegyedő közömbös aprotikus szerves oldószeres oldatban, elkülönítjük. A fenti általános képletekben R', R2 és R4 1—4 szénatomos alkil-csoportokként bármely egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek fontos kiindulási anyagok számos gyógyhatású eburnán-vázas vegyület, mint amilyen a vinkamin, szintézisében. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a T 24 114 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket eddig a 166 146 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon alkil-bidroxipropil-malonsavból termikus kezeléssel vagy alkil-klórpropil-malonsavészterből vagy alkil-klórpropil-ciánecetsav-észterből bázikus hidrolízissel, ezt követően savanyítással, majd termikus kezeléssel állították elő. Az eljárást követően minden esetben frakcionált desztillálás volt szükséges. Az alkil-hidroxipropil-malonsav termikus kezelésénél ugyanis jelentős, körülbelül 8—30% mennyiségű, a célterméket szennyező savas jellegű szerves vegyület, mint amilyen az a-etil-8- -hidroxi-pentánsav, 3-etil-3-karboxi-2H-piranon stb. is képződik, melyeket eddig csak frakcionálással tudtak elkülöníteni. Ezek a szennyező savas jellegű szerves vegyületek egyrészt a kiindulási (II) általános képletű vegyületekböl származnak, másrészt a reakció esetleges nem tökéletes végbemenetele következtében keletkeznek. Ha az (I) általános képletű vegyületektől az előállításukat követően nem különítik el ezeket a savas jellegű szerves vegyületeket és az (I) általános képletű vegyületek például ezekkel együtt kerülnek további felhasználásra, nevezetesen acilezésre, úgy ezek jelentős mértékben csökkentik a kívánt acilezés hatásfokát, mivel az acilezendő bázissal, így a vinkamin előállítása esetén például a triptaminnal, sót képeznek. Ezért az (I) általános képletű vegyületek mellől további felhasználásuk előtt feltétlenül szükségessé vált a szennyező savas jellegű szerves vegyületek eltávolítása. Azt találtuk, hogy a több hátránnyal járó frakcionálási művelet elhagyható abban az esetben, ha a termikus kezelést követően a reakcióelegyet víz és bázis hozzáadásával pH : 6—9 értéken extraháljuk, majd a vizben nem oldódó (I) általános képletű célvegyületet elkülönítjük. A szennyező savas jellegű szerves vegyületek ugyanis a reakcióelegyhez adott bázissal sót képeznek, mely sók vízben jól oldódnak, így egyetlen egyszerű extrakciós művelettel elkülöníthetők a vízben gyakorlatilag oldhatatlan (I) általános képletű vegyületektől. Bázisként bármely szervetlen bázis, így az alkálifémoxidok, mint amilyen a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, vagy alkálifémsók, mint amilyenek a nátriumvagy a káliumkarbonát, tömény vagy híg vizes ammóniumhidroxid-oldat alkalmazhatók. Az eljárást úgy is végrehajthatjuk, hogy az alkil-hidroxipropil-malonsav-származék termikus kezelését valamely vízzel nem elegyedő, 110 °C hőmérsékletet meghaladó forráspontú, közömbös aprotikus szerves oldószerben, mint amilyen a xilol, halogénbenzol, például a klórbenzol, hajtjuk végre, és ehhez a reakcióelegyhez adjuk hozzá a vizet és a megfelelő bázist, majd pH : 6—9 értéken extrahálunk. Ebben az esetben az extrakciót követő elválasztásnál az (I) általános képletű vegyületet a fenti, vízzel nem elegyedő közömbös, aprotikus szerves oldószerrel készült oldatban kapjuk. Ha nem csupán az (I) általános képletű végtermék előállítása a cél, hanem az (I) általános képletű vegyület továbbalakítása más hasznos, gyógyhatású termékké, akkor ezt a továbbalakítást közvetlenül a fenti módon kapott oldattal is lefolytathatjuk, az (I) általános képletű vegyület előzetes elkülönítése nélkül, különösen abban az esetben, ha a továbbalakítást ugyanabban az oldószerben hajthatjuk végre. A találmány szerinti extrakció hatékonyságára jellemző, hogy míg az ismert eljárást követő feldolgozás esetén az (I) általános képletű vegyület és a savas jellegű szerves szennyező vegyületek együttes frakcionálásánál a frakcionált (I) általános képletű vegyületek súlyához viszonyítva 5—25% frakcionálási maradék keletkezik, addig a találmány szerinti extrakciót követően a próbaképpen végrehajtott frakcionálás után csupán 0,5% frakcionálási maradékot kapunk. Következésképpen a találmány szerinti extrakció oly mértékben hatékony a szennyező savas jellegű szerves vegyületek eltávolítására, hogy utána már teljesen szükségtelen a frakcionálási művelet. A találmány szerinti eljárás az ismert eljáráshoz képest az alábbi előnyökkel rendelkezik. Nincs szükség a kiindulási (II) általános képletű vegyületek előzetes tisztítására, hanem közvetlenül a nyers termék alkalmazható a találmány szerinti reakcióban kiindulási anyagként. Ugyanis a (II) általános képletű kiindulási vegyületeknek a megfelelő alkil-malonsav-észter szubsztitúciós halogén-propilezésével történő előállítása során, amennyiben a halogénpropilezés elégtelensége folytán mono-szubsztituált alkil-malonsav-észter szennyezi a kiindulási (II) általános képletű alkil-halogénpropil-malonsav-észtert, akkor a további reakcióiépések során, például a monoszubsztituált alkil-malonsav-észterből képződő «-alkil-vajsav savas jellegű szerves vegyületként szennyezni fogja az (I) általános képletű végterméket is, hacsak a szintézist megelőzően a (II) általános képletű kiindulási vegyületeket tisztításnak nem vetjük alá. A találmány szerinti eljárás alkalmazásával elkerülhető a (II) általános képletű kiindulási anyagok frakcionálással való tisztítása, azaz maga a nyers (II) általános képletű vegyület alkalmazható kiindulási anyagként, mivel a pH: 6—9 értéken végzett extrakció során mind a kiindulási anyag savas jellegű szennyezései, mind a szintézis elégtelen lezajlása folytán képződő savas jellegű szerves szennyező anyagok eltávolíthatók. Nincs szükség továbbá a találmány szerinti eljárás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
