184969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
17 184969 A kiváló kristályos hidrobromidot szűrjük, etanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyület vöröses hidrobromidját kapjuk, melyet dinátriumsóvá történő átalakítás céljából 4,5 g nátrium-acetát-trihidráttal együtt 35 ml víz és 35 ml aceton elegyében oldunk. A kapott oldathoz zavarosodásig 35 ml acetont adunk. A kevés oldhatatlan vöröses szelént redőszűrőn leszűrjük. A narancssárga szűrlethez 15 ml acetont adunk. A kiváló olajos-gyantás anyagot redőszűrőn szűrjük és elöntjük. A sárga szűrletből a dinátriumsó kristályosodását üvegrúddal való dörzsölgetéssel indítjuk meg. Az elegyet egy órán át kristályosodni hagyjuk, majd a kristálytartalmú elegyhez a kristályosodás teljessé válásáig kb. 1 óra alatt 50 ml acetont csepegtetünk. A kiváló kristályokat szűrjük, 50 ml 85 : 15 arányú aceton-víz elegygyel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át vákuumban 25 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet halvány drapp színű anyag alakjában kapjuk, Md = ~ 139° (c=0,5, víz). A magrezonanciaspektrum és a mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg. A termék 3,5 mól kristályvizet tartalmaz. A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-[4- -bróm-2-((Z)-metoxi-imino)-3-oxo-butiramido]-3- -{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo(4.2.0)okt-2-én-2- -karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő : 592,1 g acetecetsav-tercier butilésztert 560 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz 9—10 °C-on 2,5 óra alatt 290,6 g nátrium-nitrit 635 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A képződő sárga szuszpenziót 30 percen át 20 °C-on keverjük, majd 940 ml vízzel elegyítjük és további 2 órán át keverjük. Az elegyet 900 ml vízzel és 900 g jéggel elegyítjük és kikeverő berendezésben 3x1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat 3x1 liter vízzel mossuk, majd 5 liter vízzel elegyítjük és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,8-ra állítjuk be. A vizes fázist elválasztása után vízzel egyszer mossuk, majd az etilacetátos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 °C-on bepároljuk. Sárga olaj alakjában (Z)-2-hidroxi-imino-3- -oxo-vajsav-tercier butilésztert kapunk, melyet magas vákuumban 40 °C-on 9 órán át szárítunk. 626,65 g (Z)-2-hidroxi-imino-3-oxo-vajsav-tercier butilésztert 2,86 liter acetonban oldunk. Az oldatot 5 °C-ra hűtjük és részletekben 703,5 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A sárga szuszpenzióhoz hűtés nélkül 1 óra alatt 322 ml dimetil-szulfátot csepegtetünk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 25 °C fölé ne emelkedjék. A világosdrappszínű szuszpenziót 20—25 °C-on kb. 4 órán át addig keverjük, míg kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiás úton már nem mutatható ki. Az elegyet 7 liter vízbe öntjük és 3 x 1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat 3x1 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat 5 órán át finomvákuumban 40 °C-on szárítjuk, majd ledesztilláljuk. Sárga olaj alakjában (Z)-2-(metoxi-imino)-3-oxo-vajsav-tercier butilésztert kapunk, fp. : 57 °C/0,02 Hgmm. 86 g (Z)-2-(metoxi-imino)-3-oxo-vajsav-tercier butilésztert 400 ml trifluorecetsavban oldunk. Az oldatot 1 órán át 25 °C-on állni hagyjuk, majd vákuumban 35 °C-on bepároljuk. Az olajos maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Sárgás, vízoldható, 80— 85 °C-on olvadó anyag alakjában (Z)-2-(metoxi-imino)-3-oxo-vajsavat kapunk. 145 g (Z)-2-(metoxi-imino)-3-oxo-vajsavat 1000 ml alkohol- és vízmentes diklórmetánban oldunk. Az oldathoz 10 ml 30%-os jégecetés brómhidrogénsavat adunk. Ezután kb. 2 óra alatt 37,5 ml bróm és 112,5 ml diklórmetán oldatát csepegtetjük be, miközben a reakcióelist^y hőmérsékletét enyhe hűtéssel 20—25 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyen a hidrogén-bromid eltávolítása céljából erős áramban nitrogént fúvatunk át. Ezután egymás után 250 g jeget, 250 ml vizet és 2 liter étert adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és elöntjük. A szerves réteget 250 ml vízzel és 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barna olajat széntetrakloridból kristályosítjuk. Csaknem színtelen (Z)-4-bróm-2-(metoxi-imino)-3-oxo-vajsavat kapunk. 37,1 g (7R)-7-amino-3-dezacetoxí-3-[2,5-dibidro-6- -hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-cefalosporánsavat 800 ml etilacetátban szuszpendálunk és 100 ml N,0-bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá. Az elegyet a nedvesség kizárása mellett 30 percen át 25 °C-on világossárga oldat képződéséig keverjük. Az ily módon kapott, —10 °C-ra hűtött oldathoz 22,4 g (Z)-4-bróm-2-(metoxi-imino)-3-oxo-vajsav és 20,8 g foszfor-pentaklorid 300 ml alkohol- és vízmentes diklórmetánban 8—10 °C-on történő reagáltatásával előállított (Z)-4-bróm-2-(metoxi-imino)-3-oxo-vajsavklorid-oldatot csepegtetünk —10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 30 percen át 0—5 °C-on, majd 1 órán keresztül 25 °C-on keverjük. Ezután 1 liter etilacetátot és 500 ml vizet adunk keverés közben hozzá. A vizes fázist és a gyantaszerű közbenső réteget elöntjük. A szerves fázist 6x500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 °C-on 200 ml-re bepároljuk. A kapott narancsszínű koncentrátumot keverés közben 1,8 liter éterbe csepegtetjük. A kiváló amorf reakcióterméket szűrjük, egymás után 1 liter éterrel és 1 liter alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át vákuumban 35 °C-on szárítjuk. Drapp színű amorf anyag alakjában (6R,7R)-7-[4-bróm-2-((Z)-metoxi-imino)-3-oxo-butiramido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5- -tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsa\at kapunk, [a]ff = —223,1° (C = 1, metanol). 2. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2- -metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid-dinátriumsó előállítása 5,93 g (6R,7R)-7-[4-bróm-2-((Z)-metoxi-imino)-3-oxo-butiramido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxidot 30 ml víz és 30 ml aceton elegyében szuszpendálunk és előbb 4,5 g nátrium-acetát-trihidrátot, majd 1,35 g szelén-karbamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 25 °C-on keverjük. A kevés oldhatatlan vöröses anyagot redősszűrőn leszűrjük. A narancssárga szűrlethez zavarosodásig 15 ml acetont adunk, ekkor a reakciótermék azonnal kikristályosodik. Az elegyet további 15 percen át keverjük, a 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
