184969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
19 184969 20 kiváló kristályos anyagot szűrjük, 50 ml 85 : 15 arányú aceton-víz eleggyel, acetonnal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vákuumban 25 °C-on szárítjuk. A kapott drapp színű nyers cím szerinti vegyületet átkristályosítás céljából 30 ml vízben oldjuk. A kevés oldhatatlan szelént redősszűrőn leszűrjük. A szűrlethez zavarosodásig acetont adunk, ekkor a dináíriumsó azonnal kikristályosodik. Az elegyet további 15 percen át keverjük, a dinátriumsót szűrjük, 50 ml 85 : 15 arányú aceton-víz eleggyel, acetonnal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át finomvákuumban 40—45 °C-on szárítjuk. A terméket állandó víztartalom biztosítása céljából 1 órán át levegőn tartjuk. A cím szerinti vegyületet drapp színű kristályos anyag alakjában kapjuk, [k]q = — 117,5° (c=0,8, vízben). A magrezonanciaspektrum és a mikroanalízis a megadott képletnek felel meg. A termék 6 mól vizet tartalmaz. A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-[4- -bróm-2-((Z)-metoxi-imino)-3-oxo-butiramido]-3- -{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2- -karbonsav-5-oxidot a következőképpen állíthatjuk elő : 17,31 g (6R,7R)-7-[4-bróm-2-((Z)-metoxi-imino)-3- -oxo-butiramido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5- -oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 170 ml etanolban oldunk és 45 perc alatt részletekben 6,1 g 85%-os 3-klór-perbenzoesavval elegyítjük. A rcakciótermék kiválik. A reakció enyhén exoterm, a hőmérséklet 25 °C-ról 30 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet újabb mennyiségű oxidálószer hozzáadása után 15 percen át kb. 25 °C-on keverjük. A kiváló terméket szűrjük, kevés etanoílal, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vákuumban kb. 40 °C-on szárítjuk. A kívánt termék I. frakcióját kapjuk. Az anyalúgot vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A kikristályosodó anyagot szűrjük, kevés etanoílal, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A kívánt terméket tartalmazó II. frakciót kapjuk. Az egyesített I. és II. frakciót tisztítás céljából 100 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 900 ml etanoílal hígítjuk. A kevés oldhatatlan anyagot szűrjük és a sárga szűrletet vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A kiváló anyagot szűrjük, kevés etanoílal, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk. A cím szerinti vegyületet drapp színű anyag alakjában kapjuk, Md=~244° (c=0,9, metanol). Átkristályosítás és nagytisztaságú anyag előállítása céljából 10 g ily módon kapott terméket 50 ml acetonban oldunk. Az oldatból a termék azonnal kikristályosodik. A kiváló kristályokat szűrjük, acetonnal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át finomvákuumban 40— 45 °C-on szárítjuk. A kapott drapp színű tiszta anyag forgatóképessége [aló = — 249,2"’ (c— 1, metanol). A tennék magrezonanciaspektruma és mikroanalízise a megadott szerkezetnek felel meg. 3. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazoliI)-2-((Z)-metoxi--imino)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabicíklo-[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó előállítása 8,4 g (6R,7R)-7-[4-bróm-2-((Z)-metoxi-imino)-3-oxo-butiramido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt--2-én-2-karbonsavat 160 ml etanolban szuszpendálunk és 2,7 g szelén-karbamíddal elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át 25 °C-on nitrogén-atmoszférában és a fény kizárása mellett keverjük. A képződő oldatot a kevés oldhatatlan szelén eltávolítása céljából redősszűrőn szűrjük. A kapott sárga szűrletet 22 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó-oldattal elegyítjük ; rózsaszínű cefalosporin-nátriumsó válik ki. Az elegyhez 160 ml metanolt adunk, ekkor ismét narancsszínű oldat képződik, melyet redősszűrőn a kevés finomeloszlású vörös szelén eltávolítása céljából szűrünk. A sárga szűrletet 160 ml etanoílal elegyítjük és vákuumban 40 °C-on kb. 100 ml-re bepároljuk. A kristályosán kiváló anyagot szűrjük, etanoílal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó I. frakciót kapjuk. Az anyalúgot és a mosáshoz felhasznált etanolt ismét bepároljuk, ekkor újabb anyag kristályosodik ki, melyet szűrünk és etanoílal és alacsony forráspontú petroléterrel mosunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó II. frakciót kapjuk. Tisztítás céljából az egyesített I. és II. frakciót 100 ml metanolban oldjuk, az oldatot 400 ml etanoílal hígítjuk, a kevés finomeloszlású vörös szelént redősszűrőn kiszűrjük és a szűrletet vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A kikristályosodó anyagot szűrjük, etanoílal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át magasvákuumban 40—45 °C-on szárítjuk. A kapott drapp színű tiszta anyag forgatóképessége [a]“ = + 87° (c=l, víz). A magrezonanciaspektrum és a mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg. A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-[4- -bróm-2-((Z)-metoxi-irnino)-3-oxo-butirarnido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: a) 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav szililezése 6,7 g 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat 400 ml etilacetátban szuszpendálunk és 50 ml N,0-bisz-(trimetil-szilil)-acetamiddal elegyítjük. Az elegyet a nedvesség kizárásra mellett 35—40 =C-on kb. 45 percen át keverjük A képződő világossárga oldatot —10 °C és —15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és az acilezési reakcióban való felhasználásig a nedvesség kizárása mellett tároljuk. b) (Z)-4-bróm-2-(metoxi-imino)-3-oxo-vajsav-kloridelőállítása 11,2 g (Z)-4-bróm-2-(metoxi-imino)-3-oxo-vajsavat 150 ml metilén-klóridban 0—5 °C-on 10,4 g foszfor-pentakloriddal elegyítünk. A kapott oldatot 15 percen át 0—5 °C-on, majd 45 percen keresztül hűtés nélkül keverjük. c) Acilezés és feldolgozás A b) bekezdés szerint előállított savklorid-oldatot kb. 30 perc alatt —10 °C-on az a) bekezdés szerint előállított szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át —10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, majd kb. 1,5 órán keresztül 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 500 ml víz és 1000 ml etilacetát elegyébe öntjük. A szerves fázist 4 x 500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
