184969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
3 184969 4 Találmányunk új cefem-karbonsav-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új cefalosporin-származékok (mely képletben Rl jelentése metilesöpört ; acetoxi-metil-csoport ; kis szénatomszámú alkil-, hidroxil- és/vagy oxocsoporttal helyettesített triazinil-tio-metíl-csoport ; kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített tiadiazolil-tio-metil-csoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített tetrazolil-tio-metil-csoport vagy piridinium-metil-csoport ; R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R3OCO-(kis szénatomszámú alkil)csoport, ahol R3 hidrogénatomot vagy alkálifém-kationt képvisel és X jelentése kénatom vagy —SO csoport) továbbá (kis szénatomszámú alkil) —COO— (kis szénatomszámú alkil)-észtereik, e vegyületek sói, valamint az (I) általános képletű vegyületek, észtereik és sóik hidrátjai előállítására. A „kis szénatomszámú alkilcsoport” legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz. R1 pl. valamely —CH2SR5 általános képletű csoport lehet, ahol R5 jelentése pl. l-metil-tetrazol-5-il-, 2-metiI-I,3,4-tiadiazol-5-il-, l,4,5,6-íetrahidro-4-metil-5,6-dio.xo-asz-triazin-3-il-, 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5- -oxo-asz-triazin-3-il- vagy l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6- -dioxo-asz-triazin-2-il-csoport stb. lehet. R2 a hidrogénatomon kívül kis szénatomszámú alkilcsoportot (pl. 1—4 szénatomos alkilcsoportot, mint pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-csoportot) vagy R3OCO-(kis szénatomszámú alkil)-csoportot — ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy alkálifém-kation — is képviselhet. A fenti jelentéseket az alábbiakban részletesen tárgyaljuk. Az R3OCO-(kis szénatomszámú alkiI)-csoportban levő karboxil-csoport az alkillánc bármelyik helyéhez kapcsolódhat. E csoport pl. 1-karboxi-etil-, 2-karboxi-efil-, l-karboxi-1-metil-etil-, 2-karboxi-l-metil-etil-, 1- -karboxi-l-metil-n-propil-, karboxi-metil-csoport stb. — előnyösen 1-karboxi-l-metil-etil-csoport — lehet. Az (I) általános képletű vegyületek kis szénatomszámú alkanoil-oxi-kis szénatomszámú alkil-észterei, pl. acetoxi-metil-, pivaloiloxi-metil-, 1-acetoxi-etil- és 1- -pivaloiloxi-etil-észterek stb. lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek sói pl. alkálifémsók (pl. nátrium- vagy kálium-sók), ammónium-sók, alkáliföldfém-sók (pl. kalcium-sók), szerves bázisokkal (pl. amínokkal, mint pl. N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzilaminnal, N,N'-dibenzil-etiléndiaminnal, alkilaniinokkal vagy dialkilaminokkal stb.) vagy aminosavakkal (pl. argininnel vagy lizinnel stb.) képezett sók lehetnek. A sók mono- vagy di-sók lehetnek. A további sóképzésben az R5 helyén hidroxilcsoporttal helyettesített heterociklikus csoportban levő hidroxilcsoport, illetve az R2 helyén R3OCO-(kis szénatomszámú alkil)-csoportban levő karboxilcsoport vesz részt. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá szerves vagy szervetlen savakkal addíciós sókat képeznek. E sók közül pl. a hidrogén-halogenideket, mint pl. hidrokloridokat, hidrobromidokat vagy hidrojodidokat), más ásványi savakkal képezett sókat (pl. szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat stb.), alkil- és mono-aril-szulfonátokat (pl. etán-szulfonátokat, toluol-szulfonátokat, benzol-szulfonátokat stb.), továbbá más szerves savakkal képezett sókat (pl. acetátokat, tartarátokat, maleátokat, cifrátokat, benzoátokat, szalicilátokat, aszkorbinátokat stb.) említhetjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek — beleértve sóikat, könnyen hidrolizálható észtereiket is — hidratálva lehetnek. A hidratálódás az előállítási eljárás alatt következhet be vagy az eredetileg vízmentes termék higrcszkópos tulajdonságai következtében játszódhat le. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyüle ek az (A) általános rész-képlettel kifejezhető szin-izomerek vagy a (B) általános rész-képlettel kifejezhető anti-izomerek vagy a két izomer forma keverékének alakjában lehetnek jelen. Előnyösen a szin-izomer formák, valamint a túlnyomórészt szin-izomer formát tartalmazó keverékek. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok : (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxiimino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2- metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia■ 1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav ; (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi-- imino)-acetamido]-3- {[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2- -metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tío]-metil}-8-oxo-5-tia-- l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-5-oxid ; (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav ; (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo-[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav-pivaloiIoximetil-észter; (6R ,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi--mino)-acetamido]-3-{[(5-metil- l,3,4-tiadiazol-2-il)-■io]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én- 2-karbonsav ; (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(l-metiI-lH-tetrazol-5-il)-tio]-:netil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2- -karbonsav ; (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi-ímino)-acetamido]-8-oxo-3-{[(1,4,5,6-tetrahidro-4- -metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-iI)-tio]-metil}-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav; (6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-((Z)-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-azab iciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav ; (6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-{(Z)-2-(2-amino-4-szeIenazolil)-2-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetamido}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2- -k arbonsav ; l-{[í6R,7R)-7-(z)-2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-[(l-karboxi-l-metiI-etoxi)-imino]-acetamido]-2-karboxi-8- oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il]-metil}-piridinium-hidroxid (belső só) és e vegyületek sói, valamint e vegyületek vagy sóik hidrátjai. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és X jelentése a fent megadott ; Hal jelentése halogénatom és' a karboxilcsoport védett alakban lehet jelen) vagy sóját szelén-karbamiddal reagáltatjuk és karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védőcsoportot adott esetben a (kis szénatomszámú alkil)—COO-(kis szénatomszámú alkil)-csoport kivételével lehasítjuk ; vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
