184969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
5 184969 6 b) valamely (III) általános képletű vegyületből (mely képletben R1, R2 és X jelentése a fent megadott ; R jelentése lehasítható védőcsoport és a karboxilcsoport védett alakban lehet jelen) vagy sójából az R védőcsoportot és a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védőcsoportot adott esetben a (kis szénatomszámú alkil)—COO-(kis szénatomszámú alkil)-csoport kivételével lehasítjuk ; vagy c) R1 helyén —CH2—SR5 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R5 jelentése kis szénatomszámú alkil-, hidroxil- és/vagy oxocsoporttal helyettesített triazinilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített tiadiazolilcsoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített tetrazolilcsoport és R2 és X jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és X jelentése a fent megadott ; Z jelentése halogénatom, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-, kis szénatomszámú alkil- vagy aril-szulfonil-oxivagy azidocsoport és a karboxilcsoport valamely szervetlen vagy tercier szerves bázissal képezett sója alakjában védve lehet) vagy sóját víz jelenlétében valamely (V) általános képletű tiollal reagáltatjuk (mely képletben R5 jelentése a fent megadott) és adott esetben a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védőcsoportot lehasítjuk ; majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk ajá : X helyén —SO— csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott) egy kapott, X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott) vagy sóját oxidáljuk ; és/vagy az (I) általános képletű vegyületek (kis szénatomszámú alkil) —COO-(kis szénatomszámú alkil)-észtereinek előállítása esetén, egy (I) általános képletű karbonsavat észterezünk; és/vagy az (I) általános képletű vegyületek sói vagy hidrátjai, illetve a sók hidrátjai előállítása esetén, egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy hidráttá, illetve egy sót hidráttá alakítunk. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok 3- helyzetében levő karboxilcsoport adott esetben védve lehet pl. könnyen lehasítható észterek, mint pl. szililészterek (pl. trimetilszililészterek) alakjában. A karboxilcsoport megvédése céljából más, a fentiekben tárgyalt könnyen hidrolizálható észtereket is képezhetünk. A karboxilcsoport ezenkívül szervetlen vagy tercier szerves bázisokkal (pl. trietil-amínnal) történő sóképzéssel is megvédhető. A találmányunk szerinti a) eljárás során valamely (II) általános képletű halogenidet vagy sóját szelén-karbamiddal reagáltatunk, előnyösen inert oldószerben (pl. valamely kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban; vagy valamely kis szénatomszámú ketonban, mint pl. acetonban, vagy valamely éterben, mint pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban; dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, vízben vagy a fenti oldószerek valamely elegyében). A reakciót kb. 0—60 °C-os hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. (II) általános képletű halogenidként a megfelelő kloridot, bromidot, fluoridot vagy jodidot — előnyösen kloridot vagy bromidot — alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyületet a szabad karbonsav vagy sója alakjában alkalmazhatjuk; a (II) általános képletű vegyület sója valamely, az (I) általános képletű vegyületek kapcsán tárgyalt só lehet. Az a) eljárás elvégzése után a reakciótermékben adott esetben jelenlevő védőcsoportot kívánt esetben lehasíthatjuk. A szilil-védőcsoportot (szililészter) különösen egyszerűen hasíthatjuk le vizes kezeléssel. A kis szénatomszámú alkanoiloxi-alkil-, alkoxikarbonil-oxi-alkil-, laktonil-, alkoxi-metil- és alkanoil-amino-metil-észtereket előnyösen enzimes úton megfelelő észteráz segítségével, előnyösen kb. 20—40 °C-on hasíthatjuk le. A só alakjában védett karboxilcsoportból (pl. trietilaminsók) a karbonsavai savas kezeléssel szabadíthatjuk fel. E savas kezelést pl. sósavval, kénsavval, foszforsavval vagy citromsawal végezhetjük el. A találmányunk szerinti b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek - ben R pl. savas hidrolízissel lehasítható védőcsoport (pl. tercier butoxi-karbonil- vagy tritilcsoport) vagy bázikus hidrolízissel lehasítható védőcsoport (pl. trifluoracetilcsoport stb.) lehet. R előnyösen klór-, bróm- vagy jód-acetil-csoportot, különösen előnyösen klór-acetil-csoportot, képviselhet. Utóbbi védőcsoportokat tiokarbamidos kezeléssel könnyen lehasíthatjuk. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat pl. a megfelelő 7-amino-vegyiilet acilezésével állíthatjuk elő oly módon, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben X és R1 jelentése a fent megadott és a karboxil- és/vagy aminocsopcrt védett alakban lehet jelen) valamely (VII) általános képletű karbonsavval (mely képletben R és R2 jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes funkcionális származékával reagáltatunk és kívánt esetben a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védőcsoportot lehasítjuk. A (VI) általános képletű 7-aminc-vcgyületekben levő karboxilcsoport adott esetben védve lehet, éspedig a (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek kapcsán ismertetett módon. A (III) általános képletű vegyületekben levő aminocsoport pl. szilil-védőcsoporttal (pl. trimetilszililcsoporttal) lehet védve. A (VII) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékaként pl. valamely savhalogenidet (pl. savkloridot, savbromidot vagy savfluoridot), azidot, anhidridet (különösen erősebb savval képezett vegyes anhidridet), reakcióképes észtert (pl. N-hidroxi-szukcinimid-észtert) vagy amidot (pl. imidazolidot) alkalmazhatunk. A (VI) általános képletű 7-amino-vegyület és a (VII) általános képletű karbonsav vagy reakcióképes funkcionális származéka reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy egy (VII) általános képletű szabad karbonsavat valamely (VI) általános képletű észterrel reagáltatunk valamely karbodiimid (pl. diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében, inert oldószerben (pl. etilacetátban, acetonitrilben, dioxánban, kloroformban, metilén-kloridban, benzolban vagy dimetil-formamidban), majd az észter-csoportot lebasítjuk. Kondenzálószerként karbodiimidek helyett cxazolium-sók (pl. N-etil-5-fenil-izoxazolium-3'-szulfát) alkalmazhatók. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (VI) általános képletű karbonsav valamely sóját (pl. trialkil-ammónium-sóját, mint pl. trietil-ammónium-sóját) egy (VII) általános képletű karbonsav fentiekben meghatározott reakciókéin szánnazékával inert oldószerben (pl. egy fentiekben felsorolt oldószerben) reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
