184967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új O-szubsztituált piroszőlősav-oxim-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 184967 10 5. példa 2-(4-Fluor-cinnamil-oxi-imino)-propionsav 8,2 g (49 mmól) 0-(4-fluor-cínnamil)-hidroxil-amint 5,2 g (59 mmól) piroszőlősavval reagáltatunk, a 4. példában ismertetettek szerint. Kitermelés : 6,2 g (az elméleti érték 53%-a). Olvadáspont : 98—100 °C (etil-acetát és ligroin elegyéből). Analóg módon állítjuk elő piroszőlősavból és a) 0-(3-trifluor-metil-cinnamil)-hidroxil-aminból a 2-(3-trifluor-metil-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont: 103—105 °C, b) 0-(3-metil-cinnamil)-hidroxil-aminból a 2-(3-metil-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, a nátriumsó olvadáspontja : 240 °C (bomlik), c) 0-[4-(terc-butil)-cinnamil]-hidroxil-aminból a 2-[4-(terc-butil)-cinnamil-oxi-imino]-propionsavat, olvadáspont: 114—116°C, d) 0-(3-metoxi-cinnamil)-hidroxil-aminból a 2-(3-metoxi-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont: 91—92 °C, e) 0-(2-metoxi-cinnamíl)-hidroxil-aminból a 2-(2-metoxi-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont : 84—86 °C, f) 0-(5-klór-2-metil-cinnámil)-hidroxil-aminból a 2-(5-klór-2-metil-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont: 112 °C, g) 0-(5-klór-2-metoxi-cinnamil)-hidroxil-aminból a 2-(5-klór-2-metoxi-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont : 124—126 °C, h) 0-[3-(l-naftil)-allil]-hidroxil-aminból a 2-[3-(l-naftil)-allil-oxi-imino]-propionsavat, olvadáspont : 85—87 °C, i) 0-(3,5-diklór-cinnamil)-hidroxil-aminból a 2-(3,5-diklór-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont : 101—-104 °C, j) 0-(5-klór-2-metoxi- ß-metil-cinnamil)-hidroxil-aminból a 2-(5-klór-2-metoxi- ß-metil-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont : 108—110 °C, k) 0-(5-bróm-2-metoxi-cinnamil)-hidroxil-aminból a 2-(5-bróm-2-metoxi-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont: 118—120 °C l) 0-(5-fluor-2-metoxi-cinnamil)-hidroxil-aminból a 2-(5-fluor-2-metoxi-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont: 114—116 °C, m) 0-(2-metoxi-5-trifluor-metil-cinnamil)-hidroxil-aminból a 2-(2-metoxi-5-trii!uor-metil-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont: 120—123 °C, n) 0-(2,5-dimetoxi-cinnamil)-hidroxil-aminból a 2-(2,5-dimetoxi-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont : 74—76 °C, o) 0-(2-metoxi-5-metil-cinnamil)-hidroxil-aminból a 2-(2-metoxi-5-metil-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, a nátriumsó olvadáspontja : 218 °C. 6. példa 2-(Cinnamil-oxi-imino)-propionsav-etiIészter 2,2 g (10 mmól) 2-(cinnamil-oxi-imino)-propionsav, 16 ml kloroform, 1,78 g (15 mmól) tionil-klorid és 2 csepp dimetil-formamid keverékét 2 órán keresztül melegítjük a visszafolyatás hőmérsékletén. Ezután a kloroformot és a tionil-klorid feleslegét vákuumban elpárologatjuk. A visszamaradó olajat 20 ml etanollal elegyítjük és 12 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot éterrel felvesszük. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot ligroinban oldjuk, aktív szénnel kezeljük és ismét bepároljuk. Maradékként 2,4 g (az elméleti érték 97%-a) 2-(cinnamil-oxi-imino)-propionsav-etilésztert kapunk színtelen olaj alakjában, n“= 1,5390. 7. példa 2-(Cinnamil-oxi-imino)-propionsav-amid 4,38 g (20 mmól) 2-(cinnamil-oxi-imino)-propionsavból és 3,57 g (30 mmól) tionil-kloridból a 6. példában ismertetettek szerint előállítjuk a 2-(cinnamil-oxi-imino)-propionil-kloridot. A nyers savkloridot 20 ml kloroformban oldjuk és keverés közben 40 ml, ammóniával telített és jéggel hűtött kloroformba csepegtetjük. A reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk és 100 ml vízzel alaposan összerázzuk. Ezután a szerves fázist először 0,5 n hidrogén-klorid oldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és ligroin elegyéből átkristályosítjuk. 2,9 g (az elméleti érték 66%-a) 2-(cinnamil-oxi-imino)-propionsav-amidot kapunk. Olvadáspont: 120—121 °C. Analóg módon állítjuk elő 2-(cinnamil-oxi-imino)propionil-kloridból és etanol-aminból a 2-(cmnamil-oxi-imino)-propionsav-N-(2-hidroxi-etil-amidot), amely 74—76 °C-on olvad. 8. példa 4-[2-(CinnamiI-oxi-imino)-propionil]-l-metil-piperazin 2,0 g (20 mmól) 1-metil-piperazin 40 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0 °C-on, keverés közben 4,8 g (20 mmól) 2-(cinnamil-oxi-imino)-propionil-kloridot (amelyet a 6. példa szerint állítottunk elő) csepegtetünk, további 1 órán keresztül keverjük 0 °C-on és jégre öntjük. A reakciókeveréket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 4,3 g (az elméleti érték 71%-a) színtelen olaj. A hidroklorid olvadáspontja: 162—164 °C (izopropanolból). a) Analóg módon állítjuk elő p-alanin-etilészter-hidrokloridból és 2-(cinnamil-oxi-imino)-propionil-kloridból a 3-[2-(cinnamil-oxi-imino)-propionil-amino]-propíonsav-etilésztert, ami színtelen olaj. A nyers észter 13,7 g (43 mmól) mennyiségét 250 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
