184967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új O-szubsztituált piroszőlősav-oxim-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 184967 tartalmú élelmiszerek elfogyasztása után erős és hosszú ideig tartó hiperglikémia lép fel, az (I) általános képletű, farmakológiailag aktív vegyületeket 10—600, előnyösen 50—200 mg egyes dózisokban alkalmazzuk, emellett ezek az egyes dózisok szükség szerint naponta egyszer vagy többször adhatók be. A találmány értelmében a példákban említett vegyületeken és a szubsztituensek igénypontokban megnevezett összes jelentésének kombinálásával levezethető vegyületeken kívül még különösen a következő savak, illetve ezek sói, valamint megfelelő észterei és amidjai az előnyösek : 2-[3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxi-cinnamil-oxi-imino]--propionsav, 2-[2-(n-propoxi)-cinnamil-oxi-imino]-propionsav, 2-(5-klór-3-metil-cinnamil-oxi-imino)-propionsav. Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek szintézisére alkalmazható számos eljárásváltozat közül néhányat szemléltetnek, de ezek semmiképpen nem korlátozzák a találmány tárgyát. 1. példa Nátríum-2-(2-metil-all il-oxi-imino) propionát 13,6 g (0,2 mól) nátrium-etilát 200 ml etanollal készített oldatába keverés közben 10,3 g (0,1 mól) piroszőlősav-oximot adagolunk. Ezt követően forrás hőmérsékleten 18,1 g (0,2 mol) ß-metil-allil-kloridot csepegtetünk lassan a reakciókeverékhez és 14 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután további 9,0 g (0,1 mol) ß-metil-allil-kloridot és 6,8 g (0,1 mól) nátrium-etilátot adunk hozzá és a melegítést további 7 órán át folytatjuk. Ezt követően a forró oldatból leszívatással eltávolítjuk a csapadékot és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés : 7,3 g (az elméleti érték 61%-a). Olvadáspont: 240 °C (bomlik). Analóg módon állítjuk elő piroszőlősav-oximból és a) 2-metoxi-etil-bromidból a nátrium-2-(2-metoxi-etoxi-imino)-propionátot, olvadáspont: 185 °C (bomlik), b) 2-fenil-propil-bromidból a nátrium-2-(3-fenil-propoxi-imino)-propionátot, olvadáspont : 234 °C (etanol-víz elegyéből) (bomlik), c) 2-fenoxi-etil-bromidból a nátrium-2-(2-fenoxi-etoxi-imino)-propionátot, olvadáspont : 209 °C (etanolból) (bomlik), d) 2-ciklohexil-etil-bromidból a nátrium-2-(2-cikIohexil-etoxi-imino)-propionátot, olvadáspont: 234—235 °C (etanolból) (bomlik). 2. példa 2-(2-p-tolil-etoxi-imino)-propionsav 2-p-tolil-etil-bromidot és piroszőlősav-oximot az 1. példában ismertetettek szerint reagáltatunk és a reakciókeveréket a reakció befejeződése után bepároljuk. A maradékot kevés vízzel felvesszük, éterrel mossuk és a vizes oldatot megsavanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés : az elméleti érték 41%-a. Olvadáspont: 106—108 °C. Analóg módon állítjuk elő piroszőlősav-oximból és a) 2-fenil-etil-bromidból a 2-(2-fenil-etoxi-imino)-propionsavat, olvadáspont : 74 °C, b) hexil-bromidból a 2-hexil-oxi-imino-propionsavat, olvadáspont : 41 °C, c) oktil-bromidból a 2-oktil-oxi-imino-propionsavat olvadáspont : 42 °C (ligroinból), d) 3-fenil-propargil-bromidból a 2-(3-fenil-2-propinil-oxi-imino) propionsavat, olvadáspont : 84—85 °C. 8 3. példa 2-(Y-Metil-cinnamil-oxi-imino)-propionsav 4,2 g (21 mmól) 0-(Y*metil-cinnamil)-hidroxil-aminhidroklorid 50 ml vízzel készített szuszpenziója alá 50 ml metilén-kloridot rétegzünk, majd keverés közben 2,73 g (31 mmól) piroszőlősav és 2,54 g (31 mmól) nátrium-acetát 10 ml vízzel készített oldatával elegyítjük. Ennek során a csapadék legnagyobbrészt feloldódik. További 1 órán át keverjük, a metilén-kloridos fázist elkülönítjük és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A z egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ligroinból átkristályosítjuk. Kitermelés : 3,3 g (az elméleti érték 67%-a). Olvadáspont: 56—58 °C. Analóg módon állítjuk elő piroszőlősavból és a) O-cinnamil-hidroxil-amin-hidrokloridból a 2-cinnamil-oxi-imino-propionsavat, olvadáspont : 89—91 °C. b) 0-( ß-metil-cinnamil)-hidroxil-amin-hidrokloridb0l a 2-( ß-metil-cinnamiI-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont : 139 °C. 4. példa 2-(3- klór-cinnamil -oxi -imino)-propionsav 7,8 g (42 mmol) 0-(3-klór-cinnamil)-hidroxil-amin 100 ml metilén-kloriddal készített oldatába szobahőmérsékleten, keverés közben 5,6 g (64 mmol) piroszőlősav 100 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. 15 perces utánkeverést követően a szerves fázist elkülönítjük és a vizes részt metilén-kloriddal még egyszer extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos oldatokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és ligroin elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés : 8,4 g (az elméleti érték 78%-a). Olvadáspont : 99—101 °C. Analóg módon állítjuk elő piroszőlősavból és a) 0-(2-klór-cinnamil)-hidroxil-aminból a 2-(2-klór-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont : 88—90 °C (metanol és víz elegyéből), b) 0-(4-klór-cinnamil)-hidroxil-aminból a 2-(4-klór-cinnamil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont: 114—116 °C (etil-acetát és ligroin elegyéből), c) O-allil hidroxil-aminból a 2-(allil-oxi-imino)-propionsavat, olvadáspont : 38—39 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
