184966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás agresszió-ellenes hatású fenilpiperazin-származékok előőllítására
5 184966 6 tunk [Chem. Letters, 1163, (1975)]. A képletekben R,, R2 és Z jelentése a fenti. A reakciót szerves oldószerben, például toluolban dioxánban, éterben, metilénkloridban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást a következőkben részletesebben kiviteli példákon is bemutatjuk. 1. példa N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]-l--fenil-ciklohexán-karboxamid. HC1 10 mmól (2,73 g) 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilamint feloldunk 20 ml metilénkloridban. Az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 11 mmól (2,45 g) 1-fenilciklohexán-karbonilklorid 10 ml metilénkloriddal készített oldatát cseppenként. A reakcióelegyet 12 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten, ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 1 : 1 arányú metilénklorid/éter-elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott anyagot ismét átkristályosítjuk etilacetátból és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 149—150 °C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is a megfelelő kiindulási anyagokból: 1. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]-lfenil-ciklopropán-karboxamid. HC1 ; op. 176,5— 178,5 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és 1-fenil-ciklopropán-karbonilkloridból. 2. N-[2- (4-(3-trifluormetilfenil)-1 -piperazinil }etil]-N-metil-l-fenilciklohexán-karboxamid.HC1 ; op. 188—190 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilmetilaminból és 1-fenil-ciklohexán-karbonilkloridból. 3. N-[2- {4-(3-trifluormetilfen il)-1 -piperazinil}etil]-1 - -(4-klórfenil)ciklohexán-karboxamid. HC1 ; op. 134,5—136,5 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-pipera - zinil]etilamidból és l-(4-klórfenil)ciklohexán-karbonilkloridból. 4. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}-l-metiI- etil]-l-fenil-ciklohexán-karboxamid.HCl; op. 120— 129 °C ; l-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]-2- -propilaminból és 1-fenil-ciklohexán-karbonilkloridból. 5. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]difenilacetamid. HC1 ; op. 103—105 °C ; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és difenilacetilkloridból. 6. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]tienilacetamid. HC1 ; op. 143—144,5 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és tienilacetilkloridból. 7. N-[2- {4-(3-trifluormetilfenil)-l -piperazinil }etil]-4- -klórfenoxi-acetamid.HCl; op. 175,5—177 °C; 2-[4- -(3-trifluormetilfenil)-l-piperaziniI]etilaminból és 4- -klórfenoxi-acetilkloridból. 8. N-[2-(4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]tiofenoxi-acetamid ; op. 183—184 °C; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és tiofenoxi-acetilkloridból. 9. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]fenilszulfonil-acetamid.HCl; op. 220—223 °C; 2-[4-(3- -trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és fenilszulfonil-acetilkloridból. 10. N-[2-{4-(3-trifluormetiIfenil)-l-piperazinil}etil]ciklohexil-acetamid.HCl; op. 182,5—183,5 °C; 2- -[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és ^ ciklohexil-acetilkloridból. 2. példa N-[2- {4-(3-trifluormetilfenil)-1 -piperazinil }etil]dimetil-4-metoxifenil-acetamid. HC1 25 mmól (7,7 g) 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilamin. HCl-t 10 ml toluolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 13,2 ml 20%-os vizes nátriumkarbonátoldatot. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 25 mmól (5,3 g) dimetil-4-metoxifenil-acetilklorid 5 ml toluollal készített oldatát és az elegyet körülbelül 20 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután 0 °C-on még 45 percig keverjük, utána szobahőmérsékletre melegítjük és a keverést ezen a hőmérsékleten további 2 óra hosszat folytatjuk. Ezután étert és vizet adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes réteget kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres, illetve szerves oldószeres fázist 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, az eluálást etilacetáttal végezzük. Az így kapott szabad bázist 10 ml etanolban felvesszük és 1 egyenértéknyi etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. Az átlátszó oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot izopropanol/éterelegyből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 148—149,5 °C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is : 1. N-[2- {4-(3-trifiuormetilfenil)-l-piperazinil}etil]-3- trifluormetilfenil-acetamid.HCl; op. 138—141 °C; 2- [4-(3-trifluormetilfcnil)-l-piperazinil]etilaminból és 3- trifluormetilfenil-acetilkloridból. 2. N-[2-(4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}-2-metiletil]-l-fenilciklohexán-karboxamid.maleát; op. 166 °C ; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]propilaminból és 1-fenil-ciklohexán-karbonilkloridból. 3. N-[3-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}propil]-l - -fenilciklohexán-karboxamid ; op. 120—129 °C; 3- [4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]propilaminból és 1-fenilciklohexán-karbonilkloridból. 4. N-[2- {4-(3-trifluormetiIfenil)-2-piperazinil}etil]dimetil-4-fluorfenil-acetamid ; op. 89—90 °C; 2-[4- -(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és dimetil-4-fluorfenilacetilkloridból. 5. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil)etil]-4- -metoxifenil-acetamid ; op. 99—101 °C; 2-[4-)3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és 4-metoxifenil-acetilkloridból. 6. N-[2-{4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]-4- -fluorfenil-acetamid ; op. 95 °C ; 2-[4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil]etilaminból és 4-fluorfenil-acetilkloridból. 7. N-[2- {4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperazinil}etil]-2,6- -diklórfenil-acetamid ; op. 156 °C; 2-[4-(3-trifluor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
