184966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás agresszió-ellenes hatású fenilpiperazin-származékok előőllítására
3 184966 4 A találmány agresszió-ellenes hatású fenil-piperazinszármazékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány kiterjed ilyen vegyületeket tartalmazó agresszió-ellenes gyógyszerkészítmények előállítására is. Farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező különböző fenilpiperazin-származékok ismertek. A 2,722.529 számú amerikai szabadalmi leírás például olyan (1) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben B jelentése 2—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és Q acilcsoport, szulfonilcsoport vagy karbamoilcsoport. Ezek a vegyületek erős szimpatolikus és néha vérnyomásfokozó hatással rendelkeznek. A 2,833.770 számú amerikai szabadalmi leírásból ismert továbbá egy, a (2) általános képletnek megfelelő vegyületcsoport, amelybe R klóratom vagy brómatom, R' hidrogénatom vagy metilcsoport és m értéke 2 és 5 közötti szám. Ezeknek a vegyületeknek szimpatolikus aktivitása is ismert. Azt találtuk, hogy a (3) általános képletű fenil-piperazín-származékok és sóik — a képletben R, jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy Rj és R2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot, R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, A jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1—2 halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluormetilcsoporttal helyettesített fenil- vagy fenoxicsoport, feniltiocsoport, furanilesöpört, tienilcsoport, piridilcsoport, fenilszulfonilcsoport — erős agresszió-ellenes hatással rendelkeznek. Az e csoportba tartozó vegyületek némelyike ezenkívül kis mértékű fájdalomcsillapító hatást is mutat. Meglepő módon azt találtuk, hogy ezek a találmány szerinti eljárással előállított agresszió-ellenes hatású vegyületek nem rendelkeznek a fent említett ismert és közeli rokon szerkezetű vegyületekre leírt szimpatolikus tulajdonságokkal, amelyek nem kívánatosak agresszióellenes hatású vegyületeknél. Rendkívül meglepő az, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek erős és különösen szelektív agresszió-ellenes hatást mutatnak, míg a szerkezetileg közeli rokonságban lévő ismert vegyületek egészen eltérő farmakológiai hatásmezővel rendelkeznek. A vegyületek agresszió-ellenes hatását (ED50-érték) elkülönített egerekkel végzett kísérlet alapján mértük [Advances in Pharmacol. S. (1967), 79], Ennél a kísérletnél hím albínó egereket elkülönítve tartottunk 4 héten át és ezután agresszív viselkedésük alapján válogattuk ki azokat a kísérlethez. A kiválasztás annak alapján történt, hogy végeztek-e 3 perc alatt az elkülönített egerek 3 vagy több támadást a nem elkülönítve tartott egerek ellen, ha az elkülönítve tartott egerek ketrecébe tettük azokat. A vizsgálandó hatóanyagokat orálisan adtuk be a kiválasztott egereknek. Dózisonként 5 egeret használtunk. A vizsgálandó vegyület beadása után hatvan perccel ismét megvizsgáltuk az állatok támadó viselkedését. A vizsgált vegyületet hatástalannak fogadtuk el akkor, ha a beadott dózis esetén az eltelt időszakasz után 3 vagy több támadást intéztek az elkülönítve tartott egerek ellen, ha azokat 3 percre az elkülönített egerek ketrecébe tettük. A kapott eredményekből kiszámítottuk a vizsgált hatóanyag ED50-értékét mg/kg testsúlyban. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ED50 értéke kisebb 10 mg/kg-nál és a legtöbb vegyületre az ED50-érték 1—5 mg/kg. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknél sem szimpatolitikus aktivitást, sem más — az ismert vegyületekre említett nem kívánt — mellékhatást nem találtunk, ezek az új vegyületek — a meglepő szelektív agresszió-ellenes hatásmezőnek köszönhetően — jól használhatók intrapunitív és extrapunitív, valamint bizonyos agresszív tulajdonságok kezelésére embernél és állatnál egyaránt. Embergyógyászati használatnál mindenekelőtt figyelembe kell venni az agresszív tüneteket elmebetegségeknél és komoly formában jelentkező pszichopatológiai agresszióknál. Az állatorvosi gyakorlat területén mindenekelőtt figyelemre méltó alkalmazási lehetőség olyan agresszióformák kezelésére való használatuk, amely háziállatok szállításánál vagy ilyen állatok csoportjainak a keveredésénél jelentkezik. Az adag mennyisége, a beadás gyakorisága és módja minden egyedi esetben különbözhet és a zavaró hatások természetétől, valamint súlyosságától függ. Általában 5—500 mg-os, előnyösen 25—150 mg-os dózisok elegendőknek bizonyultak humán alkalmazásoknál. Állatgyógyászati használat esetén az előnyös adag 0,1 —10 mg/kg testsúly. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és sóik ismert szabványos módszerekkel készítményekké, így pilulákká, tablettákká, bevont tablettákká, kapszulákká, porokká, befecskendezhető folyadékokká és hasonló kompozíciókká alakíthatók, amelyekhez hagyományos segédanyagokat, így szilárd és folyékony vivőanyagokat használunk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállításához használható savak például a sósav, kénsav, salétromsav, citromsav, fumársav, maleinsav, borkősav, metánszu fonsav, benzoesav és hasonló savak. A (3) általános képletű vegyületeket és sóikat az analóg vegyületek szintézisére alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a) Valamely (4) általános képletű vegyületet, amelyben R3 és A jelentése a fent megadottakkal egyezik, egy (5) általános képletű vegyület észterével, előnyösen metil vagy etilészterével, amelyben Rj, R2és Z jelentése a fenti, reagáltatunk. A reakciót előnyösen észterfelesleggel, alkalmas oldószerben, szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük [J. Pharm. Soc. Japan 62 (1942), 531]. b) Valamely (4) általános képletű vegyületet egy (6) általános képletű savhalogeniddel vagy (7) általános képletű vegyes anhidriddel vagy (8) általános képletű észterrel, úgynevezett Mukayama-észterrel, reagálta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
