184960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán származékok előállítására
11 184960 12 ciókeverék 50-50%-ban tartalmazza a lehetséges két izomert. Az izomerek megkülönböztetésére a-izomernek azt nevezzük, amelyben a 9-helyzetű hidroxilcsoport az N-etil-csoport felé, és ß-izomernek azt, amelyben a 9- helyzetű hidroxil-csoport az N-metil-csoport felé néz. A kapott izomer-keverékből alkoholos sósav-oldattal izopropil-alkoholos közegben az a-izomert dihidroklorid só formájában leválasztjuk, és a kapott sót izopropil-alkoholból kétszer átkristályosítjuk. «-izomerre a kitermelés : 7,7 g (60%). Op. 250 °C (bomlás közben). A sóból szokásos módon felszabadított bázis 88— 89 °C-on olvadó színtelen kristályos anyag. Az izomer szerkezetét bizonyító 'H—NMR adatokat már leközöltük [P. Scheiber, K. Nádor, Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 102, 297 (1979)], az izomer (dihidroklorid, illetve bázis) egységes voltát pedig vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal igazoltuk. (Adszorbens : Kieselgel 60 ; futtatóelegy : EtOH—25% vizes NH4OH 9 : 1—7 : 3 közti arányban.) Az «-izomer kristályosítása során nyert anyalúgokat egyesítjük, bepároljuk, majd az így kapott 18 g sót 50 cm3 vízben oldjuk. Az oldatot kálium-karbonáttal telítjük és a felszabadult bázist ötször 60 ml kloroformmal extraháljuk. A magnézium-szulfáton szárított kloroformos oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot petroléterből (fp. 120 °C) átkristályosítva a sztereokémiailag tiszta 3-metil-7-etil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-p-ol-t kapunk, mely 98—99 °C-on olvadó színtelen kristályos anyag. Termelés (négyszeri kristályosítás után) 2,7 g (30%). A ß-izomer egységes voltát vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal, a 9ß-hidroxil-csoport térhelyzetét *H—NMR spektroszkópiai vizsgálattal, az a-izomernél megadott módon igazoljuk. 6. példa Az előző példában leírt 3-metil-7-etil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-9«-ol felhasználásával az 1. példában leírt módszert követve az alábbi 9a-aril-oxi-származékokat állítottuk elő: a) 3-metil-7-etil-9a-(3 '-trifluor-metil-fenoxi)-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonán-dihidroklorid. Op. 160—161 °C (etanol-aceton-éter); termelés 62,5%. b) 3-metil-7-etil-9a-(4'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1] nonán-dihidroklorid. Op. 139—141 °C (izopropil-alkohol-éter); termelés: 51,5%. c) 3-metil-7-etil-9a-(3'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-bicik!o[3.3.1] nonán-dihidroklorid. Op. 209—210 °C (etanol-aceton-éter) ; termelés : 76,9%. d) 3-metil-7-etil-9a-(2'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1] nonán-dihidroklorid. Op. 241—242 °C (etanol-aceton-éter); termelés: 40%. e) 3-metiI-7-etil-9«-(4'-fenil-fcnoxi)-3,7-diaza-biciklo-[3.3.1] nonán. A kapott bázis n-hexánból való átkristályosítás után 91—92 °C-on olvad; termelés: 35%. 7. példa AvZ 5. példában leírt 3-metil-7-etil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonän-9ß-ol és 3-trifluormetil-fluor-benzol felhasználásával az 1. példában leírt reakciókörülmények között 3-metil-7-etil-9 ß-(3'-trifluor-metil-fenoxi)-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán bázist állítunk elő. Termelés: 34,5%. Fp. 121—122 °C 9 Pa nyomáson; no = 1,3605. A bázisból készített dihidroklorid-só izopropil-alkoholból átkristályosítva 163—164 °C-on olvadó színtelen kristályos vegyület. 8. példa 10 g 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol-t 50 ml vízmentes piridinben oldunk és az oldathoz 5— 10 ’C közötti hőmérsékleten keverés közben 30 perc alalt 11,24 g benzoil-kloridnak 50 ml vízmentes piridinnel készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet ezutá i 3 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd a piridin nagy részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vízzel felvesszük, 20 ml tömény vizes sósavval megsavanyítjuk, és a nem-bázikus terméket háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. A vizes részt kálium-ka bonáttal meglúgosítjuk és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extrák - tumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó észtert n-hexánból kristályosítjuk át. Op. 100—102 °C; termelés: 42,5%. A bázisból szokásos módon dihidrokloridot képezünk. A kapott 3,7-dimetil-9-benzoil-oxi-3,7-diaza-bicikIo[3.3. l]-nonán-dihidroklorid izopropil-alkoholból való átkristályosítás után 260 °C-on olvadó kristályos anyag. 9. példa A 8. példában leírt módon 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol-ból savhalogenidekkel az alábbi vegyületeket állítottuk elő : a) 4-nitro-benzoiI-kloriddal 80,6%-os termeléssel készült a 3,7-dimetil-9-(4'-nitro-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán. Glikol-dimetil-éterből átkristályosítva 150 °C-on olvad. A szokásos módon készített dihidroklorid metanolból való átkristályosítás után, mint fél molekula kristályvizet tartalmazó só válik ki, mely 272 °C-on olvad. b) 4-klór-fahéjsav-kloriddal készült 75,3%-os termeléssel a 3,7-dimetil-9-(4'-klór-cinnamoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán. Diizopropil-éterből átkrislályosítva 111—112 °C-on olvad. c) 4-metoxi-fahéjsavkloriddal készült a 3,7-dimetil-9- -(4'-metoxi-cinnamoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán 87,2%-os termeléssel. A kapott sűrű sárga olajat közvetlenül dihidroklorid sóvá alakítottuk át, mely alkoholból való átkristályosítás után 230 °C-on olvad bomlás közben. d) 3,4,5-trimetoxi-fahéjsav-kloriddal, 61,5%-os termeléssel készült a 3,7-dimetil-9-(3'4'5'-trimetoxi-cinnamoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán, mely diizopropil-éterből kristályosítva 130 °C-on olvad. Szokásos módon készített dihidroklorid sója vizes alkoholból átkristályosítva 248 °C-on olvad bomlás közben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
