184960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán származékok előállítására
9 184960 10 észterét alkalmazzuk, akkor célszerű a (IV) általános képletű vegyületet fölöslegben alkalmazni és a reakciót alkálifém, vagy az átészterezést elősegítő más katalizátor jelenlétében végezni. Katalizátorként alkálifémeket, ezek alkoholátjait, hidridjeit, vagy amidjait használjuk. Célszerű a fémnátrium használata. A katalizátor mennyiségét úgy válasszuk meg, hogy 1 mól diaza-biciklusos vegyületre ennek mennyisége 0,01—0,1 mól között legyen. Az önmagában véve ismert átészterezési reakciót vákuumban, körülbelül 80—100 °C-os hőmérsékleten végezzük, i reakcióelegyet 1—24 órán át melegítve. Ab) eljárás esetében a reakcióelegy feldolgozását célszerű a következőképpen végezni : az oldószer feleslegét vákuumban lehajtjuk, és a maradékot (katalizátor jelenlétében végzett acilezés esetén a katalizátor-nyomok megbontása után) savas vízzel felvesszük, abból a ncirbázikus anyagokat extraháljuk, azután a vizes-savas oldatból az (I) általános képletű terméket lúgosítás után extraháljuk és ismert módon feldolgozzuk. Az (I) általános képletű bázisokat igen tisztán kaphatjuk meg és sóképzés előtt tisztítás nem is szükséges. A bázisok rendszerint kristályos szilárd anyagok, és ezeket adóit esetben átkristályosítással tisztíthatjuk. A bázisokat kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós sók - ká, célszerűen dihidrokloridokká, dihidrobromidokká, di-metánszulfonattá stb. alakítjuk át. A találmány szerinti a) eljárást az 1—7., a b) eljárást a 8—19. példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1 1. példa 5,0 g 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol 50 cm3 vízmentes dimetil-formamidos oldatához nitrogén atmoszférában 1,08 g nátrium-hidridet adunk. A spontán hidrogénfejlődés lelassulása után a reakcióelegyet 30 percig 60 °C-on keverjük, majd egy adagban hozzáadunk 4,8 g fluor-benzolt. A reakcióelegyet ezután 60—100 °C között néhány órán keresztül melegítjük. A reakció befejeződése után az elegyet 10 ml metanollal hígítjuk a nátrium-bidrid feleslegének elbontására, majd 7 ml sósavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk és ebből a nem-bázikus terméket kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. A vizes részhez kálium-karbonátot adunk, amíg ol: - jós fázis válik el, majd ezt háromszor 50 ml dietil-étern l extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrt oldatot bepároljuk és a visszamaradó bázisból fumársavval a szokásos módon fumarátot képezünk. Kitermelés 71,9%, a bázisra vonatkoztatva. Az így kapott 3,7-dimetil-9-fenoxi-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-fumarát 196—197 °C-on olvad etanol-diizopropil-éter elegy bői átkristályosítva. A bázis 121—- 122 °C-on forr 10 Pa nyomáson, színtelen olaj, = 1,5472. A kiindulási amino-alkoholt az irodalomban leírt 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-onból katalitikus hidrogénezéssel állítottuk elő. Op. 130—131 °C, hexánból átkristályosítva. 6 2. példa Az 1. példában leírt módon állítottuk elő 1 ekvivalens 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol és 1,5 ekvivalens aril-fluorid felhasználásával az alábbi 9-aril-oxi-származékokat : a) 3,7-dimetil-9-(4'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-fumarát. Op. 211 CC (metanol-diizopropiléter). Termelés: 51%. b) 3,7-dimetil-9-(3'-trifluor-metil-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-dihidroklorid. Op. 196 °C (n-butanol). Termelés : 75,5%. 3. példa A 3,7-dimetil-9-(-benzhidril-oxi)-3,7-diaza-biciklo-[3.3.1]nonán-fumarátot az 1. példában leírt módon állítottuk elő 10 g 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol-ból, 24,7 g benzhidril-bromidból és fumársavból. A terméket metanolban oldjuk és addig adunk hozzá metil-etil-ketont, míg kiválik az átkristályosodott só. Termelés 50%. Op. 200—201 °C. 4. példa Az 1. példában leírt módon 3,7-dimetil-9-(benzil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-fumarátot állítottunk elő 18,3 g 3,7-dimetil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol és 13,5 g benzil-klorid szobahőmérsékleten való 4 órás reakciójával. Kitermelés 9 g (32,3%) bázis, mely 137—148 °C-on, 10 Pa nyomáson forr. A bázis állás hatására gyorsan bekristályosodik, op. 70—75 °C. A bázisból a szokásos módon készített fumársavas só etanolból való átkristályosítás után 145—146 °C-on olvad. 5. példa 10 g 3-metil-7-etil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9a-ol 50 cm3 vízmentes dimetil-formamidos oldatából és 8,93 g fluor-benzolból az 1. példa szerint 3-metil-7-etil-9a-fenoxi-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonánt állítottunk elő, amelyet vákuumdesztillációval tisztítottunk. Termelés : 69,3%. Fp. 132—134 °C 18 Pa nyomáson. n2j5= 1,5412. A bázisból készített dihidroklorid-só izopropilalkohol és metil-etil-keton elegyből átkristályosítva 230—231 °C-on olvad. A kiindulási anyagként használt 3-metil-7-etil-3,7- -diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ol előállítási eljárása eddig nem ismert. Előállítását a következőképpen végeztük: l-metil-4-piperidonból, palaformaldehidből és etil-aminból először az irodalomban ismerteteti módszerrel (J. E. Douglass, J. B. Ratliff, J. Org. Chem. 33: 355, 1968) előállítjuk a 3-metil-7-etil-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-9-ont. (Fp.=96—97 °C, 3 Pa nyomáson, n®= 1,4971, termelés 92,3%). Ebből 18,2 g-ot 150 cm3 etanolban oldunk és 1 g platina (IV)-oxid katalizátor jelenlétében 4 MPa induló nyomáson körülbelül 4 órán át hidrogénezzük. A reak5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
