184959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-etanol-származékok előállítására
21 184959 22 2. táblázat Hörgőtágító hatás tengerimalacból izolált légcső izmon Vegyület száma Vizsgált la általános képletü vegyület A vizsgált vegyületnek a légcső 50%-os ellazulását okozó koncentrációja (EC 50) (10 ~7 mol/liter) Vizsgálatok száma A vizsgált anyagnak a terbutalin hörgőtágító hatását elősegítő R1 R* vagy gátló hatása hidrogénatom hidrogénatom (terbutalin, vonatkozási alap) 2,1 ±0,5 6 i N,N-dimetil-karbamoil-N,N-dimetil-karbamoil>200 3 semmi A 2. táblázatból látható, hogy az I jelzésű vizsgálati anyag semmilyen hörgőtágító hatást nem produkált. Az I jelzésű vizsgálati anyagnak a terbutalin hörgőtágító hatására semmilyen fokozó vagy gátló hatását nem észleltük. B2 A vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatása tengerimalacoknak szájon át való beadása után Vizsgálati módszer A vizsgálathoz 150—200 g súlyú, Dunkin—Hartley - törzsbe tartozó hím tengerimalacokat használtunk. Az állatokat a vizsgált anyag vagy segédanyag (kontrollok) gyomor-csövön át való beadása előtt körülbelül 15 órán át éheztettük (vizet tetszés szerint fogyaszthattak). A vizsgált anyagok beadása és a hisztamin-beadás közötti megfelelő időköz megállapítása céljából meghatároztuk a beadott terbutalin prodrogok hidrolíziséből termelődött terbutalin maximális plazmaszintjét. Ezért (előkísérletekben) vért vettünk a vizsgált vegyület be-15 adása után különböző időkben a tengerimalacokból, és tömegfragmentográfiás analízissel meghatároztuk a terbutalin plazmaszintjét. A terbutalin plazmaszintjében a beadás után 50—60 perccel jelentkezett egy csúcs, és ezt az időt választottuk ki a hisztamin-kezelés kezdetének időpontjául. A hisztamin-aerosolt Bird porlasztókkal fejlesztettük 0,02% hisztamin-hidrokloridot és 3% glicerint tartalmazó oldatból. A védő hatást a kezelt állatokban az anoxia jelei megjelenésének késéséből határoztuk meg. A kontrollok több mint 90%-án légzési kínok mutatkoztak az aeroszol használata után 3 percen belül. A vizsgált anyaggal kezelt tengerimalacok a hisztamintól ebben az első 3 percben semmilyen légzési befolyásolás jeleit nem mutatták, és védettnek tekinthetők. Vizsgálati eredmények A vizsgálati eredményeket alább a 3. táblázatban adjuk meg. 20 25 30 3. táblázat A vizsgált anyagok védő hatása hisztaminnal kiváltott hörgőgörcs ellen éber tengerimalacokban Vegyület száma Vizsgált la általános képletű vegyület A kísérleti állatok 50%-át több mint 3 percig védő dózis (ED 50) R1 R* rag/kg mmol/kg hidrogénatom hidrogénatom (terbutalin, vonatkozási alap) 0,4 1,5 xlO"3 i N,N-dimetil-karbamoil-N ,N-dimetil-karbamoil-2,7 6,7x10-® A 3. táblázatból látható, hogy az I jelű vizsgálati anyag moláris alapon számítva kevésbé hatásos volt a terbutalin vonatkoztatási anyaghoz viszonyítva a vizsgált állatok hisztamin-kiváltotta hörgőgörcs elleni védelmében. C) A vizsgált vegyületek hatása izolált szívpreparátumokra Cl In vitro vizsgálat izolált tengerimalac szívpitvaron Vizsgálati módszer 400—500 g súlyú, Dunkin—Hartley-törzsbe tartozó hím tengerimalacokat használtunk. Kivéreztetés és a szív eltávolítása után a pitvarokat kimetszettük, megszabadítottuk a kamrarészektől, és carbogen-nel levegőztetett 37 °C-os Krebs oldatba merítettük. A spontán 65 verő preparátum frekvenciáját és erejét Grass FT03 át- 50 alakítóval regisztráltuk. A Grass 7D poligráfban az izometrikus átalakítóból származó jelek a küszöb jelet visznek át az erősítőből a tachográfba a sebesség felvételére. Az eserin észteráz-inhibitort lxl0~f mol/liter kon- 55 centrációig adjuk a szervfürdőbe a vizsgálandó vegyületek beadagolása előtt. Tanulmányozzuk a vizsgált vegyületek belső hatását a szívpreparátumra, azaz a szívverésre gyakorolt hatásukat (chronotrop hatás) és a szívverések erősségére gyakorolt hatásukat (inotrop 60 hatás), és esetleges kölcsönhatásaikat a terbutalinnal, Vizsgálati eredmények A vizsgálati eredményeket alább a 4. táblázatban adjuk meg. 12
