184959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-etanol-származékok előállítására
3 184959 A jelen találmány tárgya eljárás új gyógyászati hatású anyagok és hatóanyagként ezen új gyógyászati hatású anyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek hörgőgörcsoldó hatásúak, és különböző eredetű, főleg asztmás reverzibilis fulladásos tüdőbetegségek kezelésére használhatók. A vegyületek elnyújtott gyógyászati hatással és csekély mellékhatásokkal, főleg csekély szívstimuláló hatással rendelkeznek. Kívánatos lenne találni olyan hörgőtágító hatású anyagokat, amelyek hosszabb hatástartamúak, mint a piacon jelenleg hozzáférhető anyagok. A terbutalin néven ismert l-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol a piacon jelenleg beszerezhető előnyös hosszú hatású hörgőtágító anyagok egyike, és többek között a 4 011 258 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írják le, gyógyászati hatásának időtartama körülbelül 6—8 óra. Ezt a hatástartamot sok évi klinikai kísérletek erősítik meg, és mennyiségileg legalább 2 ng/ml terbutalin szükséges ennek a kívánt gyógyászati hatásnak az eléréséhez. [Hörnblad et al., Europ. J. Clin. Pharmacol. 10, 9—18 (1976)]. A piacon beszerezhető másik hosszú hatású hörgőgörcsoldó vegyület a salbutamol néven ismert l-[4- -hidroxi-2-(hidroxi-metil)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, amely körülbelül a terbutalinéval azonos időtartamú hatással rendelkezik. A szakirodalomban több próbálkozást közölnek hosszú hatástartamú hörgőgörcsoldó vegyületek előállítására. Zölss a Sei. Pharm. 32, (2), 76—92 (1964)-ben etanol-amin akkor ismert bizonyos észter-származékait írja le. Minatoya a bitolterol néven ismert vegyület, az l-[3,4-bisz(4-metil-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol gyógyászati tulajdonságait tárgyalja. [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 206. No. 3, 515—527.) A 748 178 sz. belgiumi szabadalmi leírásban is tárgyalt bitolterol a salbutamollal összehasonlítható hatástartammal rendelkezik. A jelen találmány feladata az volt, hogy olyan szájon át hatásos hörgőgörcsoldókat találjon, amelyek legalább 12 órás klinikailag hasznos hatástartammal rendelkeznek. A jelen találmány olyan új vegyületeket bocsát rendelkezésünkre, amelyek szájon át beadva hörgőgörcsoldó hatással rendelkeznek, és legalább 12 órás vagy hosszabb időtartamú hatást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületek emellett csak kismértékű nemkívánt szív és érrendszeri mellékhatásokat okoznak. A terbutalinénál gyengébb chronotrop és inotrop hatást fejtenek ki. A jelen találmány tárgyát képezik a vegyületek előállítására szolgáló módszerek, hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárások. A vegyületek a humán uterus ellazítására használhatók önmagukban és hagyományosan használt hörgőtágító szerekkel kombinálva is. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletü vegyületek — amely képletben R jelentése terc-butil-, ciklobutil- vagy 1-metil-ciklobutil-csoport ; R1 jelentése hidrogénatom vagy R2-vel azonos csoport ; Rz jelentése [a] általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és R4jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport; és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek így olyan vegyületek, amelyekben a fenilcsoport 3- vagy 5-helyzetben lévő egyik hidroxilcsoportja szubsztituált, a másik pedig szubsztituálatlan hidroxilcsoport, vagy olyan vegyületek, amelyekben mindkét hidroxilcsoport szubsztituált. Az R1 és R2 csoportokra példaként a következők említhetők: karbamoil-, N-metil-karbamoil-, N-etil-karbamoil-, N-propil-karbamoil-, N-izopropil-karbamoil-, N,N-dimetil-karbamoil-, N,N-dietil-karbamoil-, N-etil-N-metil-karbamoil-, N,N-dipropiI-karbamoil-, N,N-diizopropil-karbamoil-csoport. A találmány szerinti vegyületekre példaként a következők említhetők : l-(3,5-dikarbamoiloxi-fenil)-2-(N-terc-butiI-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N-metil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N-etil-karbamoiIoxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N-propil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc--butil-amino)-etanol, 1 -[3,5 -bisz(N-izopropil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N,N-dimetil-karbamoiIoxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, 1 -[3,5-bisz(N,N-dietil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N,N-dipropil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc--butil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N,N-diizopropil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-metil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc--butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-etil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-propil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc--butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-izopropil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-rerc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N,N-dietil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, í-[3-hidroxi-5-(N,N-dipropil-karbamoiIoxi)-fenil]-2- -(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N,N-diizopropil-karbamoiloxi)-fenil]-2- -(N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-etil-N-metiI-karbamoiloxi)-fenil]-2- -{N-terc-butil-amino)-etanol, l-[3-hidroxi-5-(N-etil-N-propil-karbamoiloxi)-fenil]-2- -(N-terc-butil-amino)-etanol, l-(3,5-dikarbamoiloxi-fenil)-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N-metil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N-etil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol, l-[3,5-bisz(N-propil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol, 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
