184950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 13-oxa-prosztaciklin-származékok előállítására
7 184950 '8 zist 5%-os sósav-oldattal savanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az utóbbi éteres oldatot telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt nyers savat éteres diazometán-oldattal (koncentráció=12 g/1; 0 °C) észterré alakítjuk. A nyers észtert oszlopkromatográfiával választjuk el a melléktermékként képződött metil-7-[2,5-dihidroxi-3-(3-hidroxi-3-metil-heptiloxi)-ciklopentil]-5(Z)-heptenoáttól (Kieselgel G tölteten ; 4:1 arányú kloroform—aceton eleggyel). Termelés : 0,672 g (20,4%). Rf: 0,59 7 : 3 : 0,1 arányú kloroform—aceton-ecetsav eleggyel. IR (NaCl): 3350 (OH), 1730 (CO), 1460, 1440, 1360, 1240, 1090, 1040 cm-1. 'H—NMR (CDCI3): 0,89 (3h, t, J=6 Hz, CH3), 1,12 és 1,15 (3H, 2s, CH3), 1,3 (8H, mc, 4xCHi), 3,3—3,6 [2H, m, 2xABq (AB)j=3,33 ppm, 3,50 ppm, JAB= =9,5 Hz; (AB)n=3,38 ppm, 3,45 ppm, JAB=9,5 Hz, OCH2], 3,6—3,8 (6H, m+s, 3,67 ppm, OCH,, 3 xOCH), 5,45 (2H, mc, CH=CH). Ms: M+ 386 (1%), m/e 368 (3), 315 (20), 297 (5), 279 (7), 272 (38), 236 (23), 222 (78), 206 (30), 196 (35), 191 (36), 180 (20), 158 (16), 140 (100), 115 (65), 109 (50), 81 (62), 83 (63), 55 (90). B) 5-Jód-15-metil-l 3-oxa-l 3,14-dihidro-PGlL-metilészter és 15-epi-15-inetil-13-oxa-13,14-dihidro-PGIj-metilésztcr 0,231 g (0,6 mmol) fentiek szerint kapott 15-metil-13- -oxa-13,14-dihidro-PGF2l-metilészter-15-epi-13-oxa-13,14-dihidro-PGF2a-metilészter elegy és 0,249 g (1,8 mmol) kálium-karbonát 10 ml metilénkloriddal és 0,4 ml vízzel készült szuszpenziójához 0,183 g (0,72 mmol) jódot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertctjük. A reakcióelegyhez ezután a jód színének eltűnéséig nátrium-tioszulfátot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószer ledesztillálása után a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (Kieselgel G tölteten; 4 : 1 arányú kloroform—aceton eleggyel). Termelés: 0,157 g (61%). Rf=0,53 (7 : 3 arányú kloroform—aceton eleggyel). Ms: M+ 512 (1), m/e 476 (1), 397 (2), 376 (1), 367 (2), 347 (2), 331 (13), 253 (14), 239 (5), 222 (5), 205 (13), 191 (7), 142 (100), 127 (65), 115 (9), 111 (24), 109 (12), 95 (15), 83 (19), 81 (19), 55 (44). C ) 15-Metil-13-oxa-l 3,14-dihidro-PGI2-metilészter és 15-epi-l 5-metiI-13-oxa-l 3,14-dihidro-PGI2- -metilészter 0,105 g (0,2 mmol) fentiek szerint kapott 5-jód-15- -metil-13-oxa-l 3,14-dihidro-PGIj-metilészter — 15-epi-15-metil-l 3-oxa-13,14-dihidro-PGI,-metilészter elegyet és 0,128 mg (1 mmol) l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én-t 13 ml száraz toluolban egy órán át forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet 2%-os kálium-karbonát-oldattal kirázzuk, magézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Termelés: 0,077 g (97,3%). Rf=0,75 (trietilaminnal kezelt vékonyrétegkromatográfiás lap, kálium-karbonátot tartalmazó 7 : 3 arányú kloroform—aceton eleggyel). Ms:M+ 384 (5), m/e 383 (6), 313 (8), 238 (12), 222 (9), 207 (5), 196 (12), 158 (11), 143 (17), 123 (12), 121 (10), 115 (30), 111 (21), 99 (14), 95 (20), 91 (12), 83 (23), 81 (22), 69 (41), 55 (100). 3. példa 13-Oxa-l 3,14-dihidro-PGI2-nátriumsó 27 mg 13-oxa-l3,14-dihidro-PGI2-metilésztert feloldunk 1,5 ml metanolban és 30 mg nátrium-hidroxid 0,15 ml vízzel készült oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldat liofilizálása után 55 mg fehér színű, 27,6 mg 13-oxa-13,14-dihidro-PGI2-nátriumsót tartalmazó anyagot kapunk. ÍR (KBr) : 3350, 1715, 1693, 1590, 1270, 1100 cm“1. 4. példa 15-Metil-l 3-oxa-l 3,14-dihidro-PGI2-nátriumsó és 15-epi-15-meti I-13-oxa-13, l4-dihidro-PGl2- -nátriumsó 72 mg 2. példa szerint kapott 15-metil-13-oxa-13,14- -dihidro-PGr2-metiIésztcr — 15-epi-15-metil-13-oxa-13,14-dihidro-PGI2-metilészter elegyet feloldunk 3,6 ml metanolban és 74 mg nátrium-hidroxid 0,40 ml vízzel készült oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldat liofilizálása után 140 mg fehér színű, 73,4 mg 15-metil-13- -oxa-13,14-dihidro-PGI2-nátriumsó és 15-epi-15-metil-13-oxa-13,14-dihidro-PGI2-nátriumsó keveréket tartalmazó anyagot kapunk. 5. példa 15-epi-13-Oxa-13,14-dihidro-PGI2-metilészter A) 15-epi-13-Oxa-13,14-dihidro-PGF2a-metilészter 0,35 g (15 mg atom) nátriumot 9,93 g (75 mmol) (+)-l,2(R)-heptándiolhoz adunk és az elegyet 50 °C-os olajfürdőn a nátrium oldódásáig keverjük. Az oldathoz 1,13 g (5,0 mmol) (—)-7-(5-hidroxi-2,3a-epoxi-ciklopentil)-5(Z)-hepténsavat adunk és a reakcióelegyet 100— 110 °C-os olajfürdőn hat órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vízre öntjük, a vizes oldatot éterrel extraháljuk, a vizes részt 5%-os sósavval megsavanyítjuk (pH~2) és éterrel extraháljuk. Az utóbbi éteres extraktumot telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt nyers savat 0 °C-on éteres diazometán-oldattal észterezzük, majd a nyers észtert oszlopkromatográfiával választjuk el a melléktermékként képződött metil-7-[2,5-dihidroxi-3-(3-hidroxi-heptiloxi)-ciklopentil]-5(Z)-heptenoáttól (Kieselgel G; kloroform—aceton 4:2). Termelés : 0,34 g (18,3%) 15-epi-l3-oxa-13,14-dihidro-PG F^-metilészter. Rf=0,55 (7 : 3 : 0,1 arányú kloroform—aceton— ecetsav eleggyel). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
