184949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-PGI2 és analógonjai előállítására
3 184949 4 A találmány tárgya eljárás az optikailag aktív vagy racém I általános képletű új 4-oxo-PGI2-származékok — ahol Q —COOR1, —CH2—OH vagy —CO—L1 általános képletű csoport, R1 hidrogénatom, egy farmakológiailag elfogadható kation, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 5—8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport, Ll aminocsoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó alkilamino- vagy dialkilaminocsoport, X — CH2—OBJ—, —CH=CH—, —CH2—C(CH3)2— vagy —C(CH3)2—CH2— képletű csoport, A —CH=CH— vagy —C =C— képletű csoport, R2 «- vagy (i-térállású hidrogénatom, R3 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkilszililcsoport, R4 és RJ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, B metiléncsoport vagy oxigénatom, R6 B metiléncsoport jelentése esetén egy 1—6 szénatomos alkilcsoport, B oxigénatom jelentése esetén egy adott esetben halogénatommal vagy trihalogénmetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport — előállítására. A találmány tárgyát képező I általános képletű vegyületek a biológiailag rendkívül aktív arachidonsav metabolit, a minden eddig ismert anyagnál erősebb aggregációgátlással és értágító hatással rendelkező PGI2 stabil, hatékony analógjának tekinthetők. A PGI2 már nanogrammos mennyiségben is megakadályozza a vérlemezkék aggregációját, illetve feloldja a már aggregálódott trombusokat. Ezen egyedülálló farmakológiai hatása miatt rendkívül értékes farmakon lehet századunk betegsége, a keringéses megbetegedések, elsősorban a trombózis gyógyításában. A mai napig számos közlemény jelent meg az anyag klinikai alkalmazásáról. A PGT2 gyógyszerként történő felhasználásának legnagyobb problémája az anyag rendkívüli stabilitása; savas vagy semleges közegben azonnal a hemiketál formájával egyensúlyban álló 6-oxo-PGF, aifa-vá bomlik. A PGI2 rendkívül reakcióképes enoléter szerkezeti egységet tartalmaz, amely külső, vagy molekulán belüli protonforrással azonnal reakcióba lép. így a PGI2 szabad sav formájában nem létképes, sóit és észtereit használják farmakológiai és klinikai vizsgálatoknál. Eddig is számos próbálkozás történt az enoléter struktúra stabilizálására. A stabilizált analógok közül kiemelkednek a 7-oxo-PGI2 és analógjai (1981. VII. 8-án 0 031 426 számon nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentés). Ezek új, stabilis, kiváló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező PGI2 analógok. Az oxocsoport C—7 helyzetbe történő beépítése induktív és konjugatív effektusa folytán csökkenti az enoléter elektronsűrűségét, nukleofilitását, ezáltal növeli a molekula stabilitását. A stabilis prosztaciklin analógok iránti igényt az eddigi analógok nem tudták minden szempontból kielégíteni. A növekvő stabilizással vagy a molekula hatásának csökkenése, vagy szelektivitásának romlása, vagy mindkettő együtt járt. Célul tűztük ki, hogy olyan analógokat állítsunk elő, amelyek mentesek ezen ismert analógok hibáitól. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti I általános képletű 4-oxo-PGI2--analógok amellett, hogy rendelkeznek a praktikus alkalmazhatóság megkívánta stabilitással, nem mutatják a korábbi analógok kedvezőtlen tulajdonságait. A jelen találmány szerinti 4-oxo-PGI2-származékokban a C—4 helyzetű oxocsoport a fentivel megegyező kölcsönhatások révén, de a másik oldalról csökkenti az enoléter reakciókészségét, azaz növeli a molekula stabilitását. Savas és semleges közegben a 4-oxo-PGI2 és származékai meglepő stabilitást mutatnak — IN sósavas és ecetsavas közegben több órán át eltarthatok számottevő bomlás nélkül — mivel elvi bomlástermékeik, a 6-hidroxi-4-oxo-PGI, és származékaik (béta-hidroxi-keton szerkezeti egységet tartalmaznak) — visszaalakulnak az eredeti 4-oxo-PGI2 formává és az egyensúly az utóbbi javárá tolódik el. A 4-oxo-PGT2 és analogonjai szabad sav formában is izolálhatok és eltarthatok, így a 4-oxo-PGI2-t és származékait a savas közegben legstabilabb 9(0)-PGI2 analogonoknak tekinthetjük. Találmányunk szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy III általános képletű 4-oxo-PGI[-származékot — ahol Q, R', R2, R3, R4, R5, R6, A és B jelentése a fenti, X2 — CH2—CM2—, — CH=CH—, —CH2—C(CH3)2—, — C(CH3)2—CH2— vagy --CH2—CH—W1 általános képletű csoport, W1 1—4 szénatomos alkiltio- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált feniltiocsoport — oxidálunk, majd a kapott II általános képletű 5-szubsztituált 4-oxo-PGI[-származékot — ahol Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A és B jelentése a fenti, X1 —CH2—CH2—, --CH=CH—, — CH2—C(CHj)2—,--C(CH3)2—CH2— vagy —CH2—CH—W általános képletű csoport, W 1—4 szénatomos alkilszulfinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilszulfinilcsoport — W—H általános képletű molekula — ahol W jelentése a fenti — kihasadásával járó eliminációs reakciónak vetjük alá, vagy b) egy IV általános képletű biciklusos laktolt — ahol R2, R3, R4, R5, R6, A és B jelentése a fenti — oldószerben, nitrogénbázis katalizátor jelenlétében egy V általános képletű szulfinil-származékkal — ahol W, X1 és Q jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a kapott I általános képletű 4-oxo-PGI2-származékokat — ahol Q, R1, L1, X, A, R2, R3, R4, R5, R6 és B jelentése a fenti — kívánt esetben hidrolízissel, sols épzéssel, acilezéssel valamely megfelelő, ugyancsak az I általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté aláírtjuk és/vagy elkülönítjük az 5E- és 5Z-izomereket egymástól. Az a) eljárás szerinti eliminációs reakció kivitelezésére alkalmazhatunk termikus, vagy bázis jelenlétében végrehajtott reakciót. A reakcióelegyek hőmérséklete 0— 200 °C között változhat. Oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, benzolt, toluolt, xilolt, halogénezett alifás és aromás szénhidrogéneket, mint diklóretánt vagy klórbenzolt, aprotikus dipoláris oldószereket, mint dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot, továbbá harmadrendű szerves bázisokat, piridint, helyettesített piridineket, trialkil■aminokat, l,5-diazabiciklo[5,4,0]undec-5-ént (a továbbiakban: DBU), vagy l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-ént (a továbbiakban: DBN). Bázisként alkalmazhatunk szerves és szervetlen bázisokat, előnyösen harmadrendű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
