184949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-PGI2 és analógonjai előállítására
5 184949 6 alifás és aromás aminokat, trietil-amint, piridint, DBU-t, DBN-t, alkáli-alkoxidokat, kálium-karbonátot stb. A W helyén szulfmil-szubsztituenst tartalmazó II általános képletû vegyületeket a III általános képletű vegyületekből állítjuk elő a szulfidcsoportok oxidációjával. Az oxidációs reakcióra szerves vagy szervetlen per-vegyületeket alkalmazhatunk. Ilyenek a hidrogén-peroxid, a szerves persavak mint a m-klór-pcrbenzoesav vagy a nátriummeta-perjodát. Alkalmazhatunk továbbá egyéb, a fenti oxidációra alkalmas oxidálószereket is (E. Block, Reactions Of Organos-Sulfur Compounds, Academic Press, Inc. New York San Francisco, London 1978). A reakcióelegyek hőmérséklete tág határok-------78 °C—b50 °C — között változhat. Oldószerként alkalmazhatjuk valamennyi, a reakció szempontjából indifferens szerves oldószert. Előnyösen klórozott alifás szénhidrogéneket és éter-típusú oldószereket használunk. A III általános képletű vegyületeket a IV általános képletű biciklusos hemiacetál származékokból aktivált metilén-csoportot tartalmazó 5-szubsztituált-4-oxo-valeriánsav-származékokkal egylépéses, Knoevanagel kondenzációt követő Michael addícióval állíthatjuk elő. A IV általános képletű vegyületek az irodalomból [JACS, 91,5675. (1969)] ismertek, illetve az ott megadott módon állíthatók elő. Ab) eljárás szerint a IV általános képletű vegyületeket az V általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A reakciót oldószerben, katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióelegy hőmérséklete tág határok — 80—200 °C — között változhat. Oldószerként aromás-, és halogénezett aromás-szénhidrogéneket, előnyösen toluolt és xilolt alkalmazunk az oldószer forrpontjának megfelelő hőmérsékleten. Alkalmazhatunk továbbá aprotikus dipoláris oldószereket, mint dimetilformamidot, hexametil-foszforsav-triamidot. A reakciók katalizátoraként alkalmazhatjuk a Knoevenagel reakció valamennyi ismert katalizátor-típusát, előnyösen másodrendű aminokat — piperidint vagy morfilint — vagy ezek szerves savakkal alkotott sóit. Az előállított I általános képletű vegyületeket 5(Z)- és 5(E)-izomerekre különíthetjük el. A leírásban farmakológiailag elfogadható kationon olyan 1, 2 vagy 3 értékű pozitív töltésű ionok egy egyenértékét értjük, amelyek az élő szervezetben a találmány szerinti vegyületeknek megfelelő dózisokban nem váltanak ki nem kívánt mellékhatást. Ilyen kationok mindenekelőtt az alkálifémek ionjai, így a nátrium-, kálium- és lítiumion ; az alkáliföldfémek ionjai, így a kalcium- és a magnéziumion, az alumíniumion, az ammóniumion, és a különféle szerves aminokból levezethető egy vagy többértékű ammóniumionok, mint például a triszhidroximetil-ammónium-ion. Az I általános képletű 4-oxo-PGI2, valamint analogonjai és származékai gátolják az arachidonsavval vagy ADP-vel vagy kollagénnel kiváltott vérlemezke aggregációt, hatnak a keringésre, a simaizmokra, új hatásként citoprotektív hatást mutatnak, hatnak a bronchus izomzatúra, a gasztrointesztinális rendszerre, és számos további értékes farmakológiai hatást mutatnak. Az I általános képletű vegyületek mint stabilis prosztaciklin analogonok a humán vérből izolált vérlemezkékben dús plazmán 1 x 10“6 mol/ml ADP-vel kiváltott aggregációt Born módszerével mérve 15—200 ng/ml (IC50) koncentrációban gátolták, amely 1/10—1/100 PGI2 hatásnak felel meg. Ezen új prosztaciklin analogonok a prosztaciklinhez hasonlóan erős értágító hatással rendelkeznek. A pentobarbiturállal altatott macskán mért haemodinamikai paraméterek alapján a hatás erőssége a PGI2 hatásának 1/10—l/l00-a. Altatott kutyán 1—10 gamma/kg/perc infúzióban 10—15%-os csökkenést okoznak az aortás vérnyomásban. Az I általános képletű vegyületek csökkentik az izolált borjú koszorúsér nyugalmi tónusát, tízszeres dózisban adnak a prosztaciklínnel azonos hatást. A vegyületek elernyesztik a tengeri malac tracheát és a humán izolált bronchus preparátumot, a hatás erőssége a PGI2 hatásának 1/25-e. Hatnak továbbá a gasztrointesztinális rendszerre, gátolják a gyomorsav szekréciót. Az I általános képletű vegyületek mint új stabilis prosztaciklin analogonok humán és állatgyógyászatban alkalmazhatók különféle megbetegedések megelőzésére és kezelésére. a) E vegyületek adagolása csökkenti a vérlemezkék adhéziós karakterét, megakadályozza a trombusok képződését és feloldja a kialakult trombusokat. így alkalmasak a miokardiális infarktus, a post-operatív trombózis és az arterioszklerotikus megbetegedések megelőzésére és kezelésére. Alkalmazhatók az extrakorporális keringés területén önmagukban vagy heparinnal kombinálva. Alkalmazásuk történhet orálisan, tabletták vagy kapszulák formájában, továbbá intravénás és intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában. Napi dózisuk 0,05—50 mg/testsúlykilogramm az adagolás formájától, a betegség súlyosságától és kortól függően. b) Gyomorsav szekréció gátlás Ezen új prosztaciklin analogonok humán és állatgyógyászati alkalmazásban csökkentik a gyomorsav kiválasztódását ezáltal alkalmasak a gyomorfekély megelőzésére, illetve kezelésére. Adagolásuk intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután infúzió formájában történik, a dózis 0,1—20 gamma/kg/perc. Orálisan adagjuk 1—10 mg/testsúlykilogramm naponta. c) Bronchus tágítás Ezen új prosztaciklin analogonok alkalmasak az asztma kezelésére. Alkalmazásuk tabletta, kapszula vagy spray formájában történik, napi dózisuk 0,01—5 mgj testsúlykilogramm. E szerek előnyösen kombinálhatok más antiasztmatikumokkal, mint izoproterenollal, efedrinnel, xantin-származékokkal és kortikoszteroidokkal. d) Alkalmazási lehetőségük továbbá a különböző bőrbetegségek kezelése, mint pl. a psoriasis, különböző specifikus és aspecifikus dermatitiszek, allergiás kiütések. Ez esetben oldatok, kenőcsök és aeroszolok formájában használjuk helyileg. A készítményekben a hatóanyag 0,5—2%. A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa 5-Fenilszulfinil-4-oxo-PGI1-metil-észter 1,60 g (3,3 mmol) 5-feniltio-4-oxo-PGI,-metil-észtert feloldunk 80 ml diklór-metánban és keverés közben 0 °C-on hozzáadunk 690 mg (3,6 mmol) 90% hatóanyag5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
