184948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált4-oxo-PGIki1-es index alul -származékok előállítására
5 184948 6 gével katalitikus, vagy esetenkénti ekvivalens mennyiségű piperidinium-acetát vagy piperidin jelenlétében forraljuk, amikor a III általános képletű vegyületek szerkezetétől függően 2—72 óra reakcióidő után csaknem kvantitatív konverzióval kapjuk a II általános képletű vegyületeknél kevésbé poláros I általános képletű vegyületeket. Az I általános képletű vegyületeket oszlopkromatográfiás tisztítással, vagy kristályosítással izolálhatjuk. Kívánt esetben lúgos vagy savas hidrolízissel, acilezéssel, sóképzéssel kapott I általános képletű vegyületeket az I általános képlet fogalmi körén belül átalakíthatjuk. Kívánt esetben az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületekből acilezéssel az R3 helyén acil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületeket közvetlenül az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületekből, míg az R3 helyén hidroxil-védőcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket közvetlenül az R3 helyén hidroxil-védőcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületekből is nyerhetjük. A leírásban, amennyiben mást nem adunk meg, farmakológiailag elfogadható kationon olyan 1, 2 vagy 3 értékű pozitív ionok egy egyenértékét értjük, amelyek az élő szervezetben a találmány szerinti vegyületeknek megfelelő dózisokban nem váltanak ki nem kívánt mellékhatást. Ilyen kationok mindenekelőtt az alkálifémek ionjai, így a nátrium-, kálium- és a lítiumion, az alkáliföldfémek ionjai, így a kalcium- és a magnéziumion, az alumíniumion, az ammóniumion, és a különféle szerves aminokból levezethető egy vagy többértékű ammóniumonok, mint például a triszhidroxirnetil-ammónium-ion. A találmányunk szerint előállított I általános képletű 5-szubsztituált-PGIrszármazékok főbb biológiai hatásai az alábbiak : a) Értágító hatás Ezen új prosztaciklin analogonok a prosztaciklinnel azonos erősségű perifériás értágító hatással rendelkeznek. így alkalmazhatók különféle érrendszeri megbetegedések, mint az arterioszklerozis obliterans, miokardiális infarktus, a trombózis, érszűkület] ártalmak, a magas vérnyomás megelőzésére és kezelésére. Adagolásuk történhet intravénás infúzió formájában, intramuszkulárisan vagy szubkután, továbbá orális formában, tabletták vagy kapszulák alakjában. Napi dózisuk 0,1—100 mg, kortól és a betegség súlyosságától függően. Egyes vegyületek, különösen az 5-nitro-PGI, és származékai nagyfokú szelektivitást mutatnak, az erős értágító hatás mellett csökkent mértékű egyéb prosztaciklin-szerű hatással rendelkeznek. Hemodinamikai hatáserősségük a PGI2 hatásával azonos nagyságrendű (a PGI2-vel ekvipotens dózis 0,1— 0,5 [zg/testsúlykilogramm altatott macskán), míg antiaggregációs hatásuk a PGI-nek 1/1000—1/10 000-e. Humán véren 1 x 10~6 mol/ml ADP-vel kiváltott vérlemezke aggregációt Bőm módszerével mérve 5—100 [Ag/ml (IC50) koncentrációban gátolták. b) Vérlemezke aggregáció gátlás Ezen új prosztaciklin analogonok gátolják a vérlemezke aggregációt, csökkentik a vérlemezkék tapadását, megakadályozzák a trombusok képződését, dezaggregációs hatással rendelkeznek, azaz feloldják a kialakult trombusokat. így alkalmasak a trombózisos folyamatok kezelésére, megelőzésére, az anginás megbetegedések kezelésére, speciális szívműtéteknél az extrakorporális keringés folyamatánál a vér alvadékonyságának kiküszöbölésére, optimális paramétereinek biztosítására. Előnyösen alkalmazásuk orálisan történik tabletták vagy kapszulák formájában, napi 2—4 alkalommal. Napi dózisuk 0,05—100 mg között változhat. In vitro 0,01—100 y/ml koncentrációban gátolják az arachidonsavval, ADP-vel és kollagénnal kiváltott vérlemezke aggregációt. c) Gyomorsav szekréció gátlás Ezen új prosztaciklin analogonok alkalmasak a humán és állatgyógyászatban a gyomorsav szekréció gátlására és befolyásolására, csökkentik vagy kivédik a fekélyek képződésének lehetőségét, továbbá gyorsítják a kialakult fekélyek gyógyulását. Adagjuk napi 0,01— 10 mg/testsúlykilogramm intravénás vagy szubkután injekció vagy infúzió formájában. Orális alkalmazásuk esetén dózisuk napi 1—100 mg. d) Bronchus tágítás Ezen új prosztaciklin analogonok alkalmasak az asztma kezelésére, mint bronchus tágítok és az asztma mediátoranyagainak inhibitorai. Alkalmazásuk tabletta, kapszula vagy aeroszol formájában történik, 0,01— 10 mg/testsúlykilogramm/nap dózisban. Előnyösen kombinálhatok más ismert antiasztmatikumokkal, mint amilyen az izoproterenol, efedrin stb. E vegyületek alkalmazhatók továbbá különböző bőrbetegségek kezelésénél, mint a psoriasis, aspecifikus és specifikus dermatitiszek, allergiás kiütések. A gyógyszerforma ez esetben 0,5—4% hatóanyagot tartalmazó kenőcs, oldat vagy aeroszol. A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa 5-Etoxi-karbonil-4-oxo-PGI,-etil-észter 5,8 g (21,5 mmol) 3a, ß-hidroxi-6ß-(3S-hidroxi-okt-lE-enil)-7a-hidroxi-2-oxabiciklo[3,3,0]oktánt és 9,3 g (43 mmol) 3-oxo-dietiI-adipátot feloldunk 60 ml vízmentes benzolban, hozzáadunk 4,3 ml katalizátor oldatot [amely 42,8 g (0,5 mol) piperidint és 60 g (1 mol) ecetsavat tartalmaz 1000 ml benzolos oldatban]. A reakcióelegyet előmelegített olaj fürdőről Soxhlet extraktor vagy vízelválasztó feltét közbeiktatásával 1,5—2 órán át forraljuk. A reakció előremenetelének vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzése után (csaknem kvantitatív konverzió) az elegyet 100 ml etilacetáttal hígítjuk, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
