184948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált4-oxo-PGIki1-es index alul -származékok előállítására
3 184948 4 A találmány tárgya, eljárás biológiailag aktív új, optikailag aktív és racém I általános képletfl 5-szubsztituált-PGIj-származékok, valamint farmakológiailag elfogadható kationokkal képezett sói — ahol W —COOR, —CN, -N02,1—4 szénatomos alkanoil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, feniltio-, 1—4 szénatomos alkilszulfonil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilszulfonilcsoport, R 1—4 szénatomos alkilcsoport, Y —COOR, —COR, —CH vagy egy —C—X—Q általános képletű csoport, ahol R jelen-Z tése a fenti, és W nitrocsoport jelentése esetén Y hidrogénatomot is jelenthet, Z oxigénatom, vagy W nitrocsoport, jelentése esetén két hidrogénatom, X —CH2—CH2—, —CH = CH—, —C(CH3)2—CH2— vagy —CH2—CH—S—fenil képletű csoport II , Q —COOM, —COOR1, —CH2—OH vagy —CO—L1 általános képletű csoport, R1 hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, 5—8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy benzilcsoport, M gyógyászatilag elfogadható kation, L1 —NH2, —NHR vagy —NR2 általános képletű csoport, A transz —CH=CH—, —C =C— vagy —CH2—CH2— képletű csoport, R2 a- vagy p-térállású hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R3 hidrogénatom, vagy egy 1—4 szénatomos alkanoilvagy egy tri(l—4 szénatomosjalkilszilil-csoport, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, B metiléncsoport vagy oxigénatom, R6 B metiléncsoport jelentése esetén egy 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy B oxigénatom jelentése esetén egy adott esetben halogénatommal vagy trihalogénmetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport — előállítására. A találmány tárgyát képező I általános képletű vegyületek új, önmagukban is hatásos vegyületek, továbbá hasznos szintézisintermedierek az új, stabilis PGI2-analogonok, a 4-oxo-PGI2, a 4-oxo-PGIj, valamint származékainak előállításához. Az I általános képletű vegyületek 1—100 y/ml koncentrációban gátolják az ADP- vel, vagy arachidonsavval, vagy kollagénnel kiváltott vérlemezke aggregációt, hatnak a keringésre, gátolják a gyomorsavszekréciót, hatnak a gasztrointesztinális rendszerre, és számos értékes farmakológiai tulajdonságot mutatnak. Az I általános képletű vegyületeket találmányunk szerint úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű biciklusos hemiacetált — ahol R2, R3, R4, R5, R6, A és B jelentése a fenti — nitrogénbázis katalizátor — és adott esetben oldószer — jelenlétében egy III általános képletű aktív metilén-származékkal — ahol W és Y jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a kapott I általános képletű 5-szubsztituált-PGI ^származékokat kívánt esetben elszappanosítással, sóképzéssel, acilezéssel valamely megfelelő, ugyancsak az I általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakítjuk. A találmányi bejelentésben alkalmazott eljárásban a II általános képletű vegyületeket, mint rejtett aldehid funkçiôs csoportot tartalmazó molekulákat reagáltatjuk a III általános képletű vegyületekkel a Knoevanagel kondenzációban alkalmazott katalizátorok) jelenlétében. A reakció során képződő alfa,béta-telítetlen-dikarbonil, bifunkciós-, és nitro-vegyületek nem izolálhatok, mert a prosztaglandin vázC—9-hidroxilcsoportjával reagálva azonnal a kívánt szerkezetű I általános képletű ciklusos termékeket eredményezik. A prosztaglandinok szintézisében eddig még nem alkalmazott, találmányunk szerinti új, egy-lépéses szintézis az eljárás kémiai újdonságain túlmenően egyszerű, rendkívül gazdaságos eljárást biztosít az I általános képletű vegyületek előállítására. Eddig a hasonló szerkezetű prosztacikíin származékokat a n általános képletű vegyületekből Wittig reakcióval előállított PGF^-származékokból halogénezéses ciklizációs reakcióval, vagy további, elektrofil addíciót követő ciklizációs reakcióval állították elő [J. Am. Chem. Soc., 99, 2006. (1977)]. A II általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek [J. Am. Chem. Soc., 91, 5675. (1969)], illetve az ott közölt eljárás szerint állíthatók elő a megfelelő kiindulási anyagokból. A in általános képletű vegyületek, mint béta-dikarbonil-vegyületek, vagy kétszeresen aktivált metilén-csoportot tartalmazó vegyületek egy része ismert vegyület (Patai S. : The Chemistry of the Carbonyl Group, Interscience Publ., London, 1966), az új ni általános képletű vegyületek előállítását a későbbiekben megadjuk. A Knoevenagel reakcióban az esetek többségében kétszeresen aktivált metilén-komponenst alkalmaznak. A nitro-csoport elektronszívó tulajdonsága, karbanion stabilizáló készsége önmagában elégséges a Koevenagel kondenzáció kivitelezéséhez, ezért a W helyén nitrccsoportot tartalmazó III általános képletű vegyületek alkalmazása esetén az Y-ban levő Z helyén két hidrogénatomot tartalmazó in általános képletű vegyületekkel is kiváltható a találmány szerinti reakció. Találmányunk szerint a II általános képletű vegyületeket — ahol R3 jelentése hidrogénatom, vagy egy a korábbiakban megadott hidroxilvédőcsoport — a in általános képletű vegyületekkel oldószerben vagy oldószer nélkül (a III általános képletű vegyületek feleslegét oldószerként használva) a Knoevanagel kondenzációban alkalmazott katalizátorok jelenlétében 25—200 °C között reagáltatjuk. Oldószerként előnyösen aromás szénhidrogéneket, benzolt, toluolt, xilolt használunk és a reakciót az oldószer forrpontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Ekkor a reakció során képződő víz az oldószerrel azeotrop elegyet alkotva eltávozik, kívánt irányba tolva a reakciók egyensúlyát. Oldószerként alkalmazhatunk további, a reakció szempontjából iners oldószereket, mint dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot, klórozott alifás és aromás szénhidrogéneket is. A reakciók katalizátoraként alkalmazhatunk különböző bázisokat és savakat, illetve ezek sóit, előnyösen másodrendű aminokat, piperidint, morfolint, dialkil-aminokat és szerves savakkal, előnyösen ecetsavval alkotott sóikat, különböző szerves savakat, előnyösen ecetsavat és szulfonsavakat, Lewis savakat, előnyösen bórtrifluoridéterátot, cink(II)-kloridot, titán(IV)-kloridot stb., továbbá amino-savakat. Legelőnyösebben úgy járunk el, hogy a n általános képletű vegyületek benzolos vagy toluolos oldatát a III általános képletű vegyületek 1—5 ekvivalens mennyisé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
