184936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dialkil-3-hidroxi-pirrol-2-karbonsav-észterek piperidin származékai előállítására
9 184936 10 rel bonthatjuk fel, például úgy, hogy optikailag aktív sav segítségével, például dibenzoil-borkősawal, kámfor-10-szulfonsavval, ditoluol-borkősavval vagy 3-bróm-kámfor-8-szulfonsavval optikailag aktív antipódjaikra választjuk szét. A kapott találmány szerinti vegyületet kívánt esetben ismert módon fiziológiailag elviselhető savval savaddíciós sójává alakítjuk. Szokásos fiziológiailag elviselhető szervetlen savként például sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, szerves savként például oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav használható, vagy a Fortschritte der Arzneimittelforschung, Birkhäuser-Verlag, Basel und Stuttgart, 10, 224—225 (1966) vagy a Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1—5 (1977) közleményekben felsoroltak közül választhatók. A találmány szerinti vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóinak értékes farmakológia i tulajdonságai vannak. Erős aritmiaellenes hatást mutatnak, ezért különösen a szívritmuszavarok gyógyszeres kezelésére alkalmasak. Az aritmiaellenes hatásosság meghatározására a vegyületeket 200—250 g súlyú, Sprague Dawley törzsbeli patkányokba az érzéstelenítés megkezdése előtt 45 perccel perorálisan adtuk be. Az állatokat 100 mg/kg tiobutabarbital-nátrium adaggal intraperitoneálisan érzéstelenítettük. Aritmiát kiváltó anyagként aconitint használtunk, és ezt a vizsgálandó vegyület beadása után 60 perccel intravénás infúzióval (adagolási sebesség : 0,005 mg/kg x perc) alkalmaztuk. A kezeletlen állatoknál (N=52) 2,74± 0,07 perc után az elektrokardiogram (EKG) aritmiás zavarokat mutat, ennek bekövetkezését az aritmia-el lenes szer mennyiségétől függően késleltetni lehet. A vizsgált vegyület mg/kg-ban kifejezett adagja logaritmusának és az aconitin-infúzió időtartama relatív meghosszabbodásának (A %) lineáris összefüggéséből meghatározható az az adagmennyiség, ami az infúzió időtartamát 50%-kal meghosszabbítja (ED 50%). A vegyületek hatásának további jellemzésére a kísérletekben alkalmazott decimál-geometrikus adagmennyiség növekedéséből (/10 tényező) kiszámítottuk a maxi- 5 málisan elviselhető adagmennyiség aritmiaellenes hatását. Továbbá meghatároztuk azt az adagmennyiséget, amelynél toxikus tünetek (a kiindulási elektrokardiogram változása, cianózis, görcsök) lépnek fel. Összehasonlító vegyületként az ismert, nagyon hatásos aritmia- 10 ellenes szert, a „prajmalium”-ot (N-propil-ajmalin) használtuk. Az 1. táblázatból látható, hogy a patkányokban aconitinnal előidézett aritmia ellen a vizsgált vegyületek ugyanannyira hatásosak, mint a prajlmalium (2., 11., 13. 15 példák szerinti vegyületek), vagy ennél hatásosabbak (f., 10. és 19. példák szerinti vegyületek). További előny a prajmalium-mal való összehasonlításban az, hogy a legnagyobb elviselhető adagmennyiség alkalmazásakor nagyobb a hatásosság. A prajmalium az aconitin-infú- 20 zió-időtartamot maximálisan 174%-kal hosszabbítja rreg. Az 1., 10., 11. és 19. példák szerinti vegyületeknél ennek az időtartam maximális növekedése 324, 347, 308, illetve 302%. A találmány szerinti vegyületek toxikus adagmennyi- 25 sége — a 6. példa szerinti azonos toxicitású vegyület kivételével — mind nagyobbak, mint a prajmalium toxikus adagmennyisége. Az elviselhetőség fokozódása az összehasonlításban hasonlónak vagy nagyobbnak talált aritmiaellenes hatással együtt azzal a következménnyel 30 jár, hogy a találmány szerinti vegyületek terápiás spektrumának szélessége (a toxikus adagmennyiség és aritmiael lenesen hatásos adagmennyiség (ED 50%) hányadosa nagyobb. A prajmaliumnál már akkor is toxikus hatások nrutat- 35 koztak, ha a hatásos adagmennyiség 4,3-szorosát adtuk be. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületeknél a toxikus adagmennyiség 5,8-szorosától (6. példa szerinti vegyület) egészen 16-szor (10. példa szerinti vegyület) nagyobb a hatásos adagmennyiségnél. (Lásd az 40 1 táblázatot, 6. oldal.) 1. táblázat. Aritmiaellenes hatás és toxicitás patkányoknál perorális beadás után Vegyület, példa száma Aritmiaellenes hatás aconitinnel előidézett aritmiánál Toxicitás Hatásos adag, mg/kg Maximális hatásosság ED 50%' R. W.* adag, mg/kg A%‘ R. M. W.6 adag' mg/kg’ í. 7,80 0,64 46,4 324 1,86 100 13 2. 6,23 0,80 21,5 170 0,98 46,4 7,5 6. 3,68 1,36 10 152 0,87 21,5 5,8 7. 13,5 0,37 46,4 307 1,76 100 7,4 10. 2,99 1,67 21,5 347 1,99 46,4 16 11. 5,54 0,90 21,5 308 1,77 46,4 8,4 13. 5,93 0,84 21,5 149 0,86 46,4 7,8 19. 3,38 1,48 21,5 302 1,74 46,4 14 21. 9,85 0,51 46,4 173 0,99 100 10 Prajmalium 4,99 1,00 10 174 1,00 21,5 4,3 1 Az az adagmennyiség, amely az aconitin-infúzió időtartamot 50%-kal meghosszabbítja. 2 Viszonylagos hatékonyság, prajmalium=1,00. 3 A legnagyobb elviselhető adagmennyiség hatása. 4 Az aconitin-infúzió időtartam %-os meghosszabbodása. 5 Viszonylagos maximális hatás; prajmalium=1,00. 6 Az az adagmennyiség, amelynek alkalmazásakor az első toxikus tünetek megfigyelhetők. 7 Toxikus adagmennyiség. LD 50% " 6
