184936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dialkil-3-hidroxi-pirrol-2-karbonsav-észterek piperidin származékai előállítására
11 184936 12 A fentiek értelmében a találmány tehát olyan terápiás szerek és gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek a szokásos hordozó- és hígítószereken kívül hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet vagy ennek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazzák. Az új vegyületek szokásos gyógyszeralakokban szilárd vagy folyékony állapotban tablettákként, kapszulákként, por, granulánum, drazsé vagy oldat alakjában alkalmazhatók. Ezeket a készítményeket szokásos módon állíthatjuk elő. A hatóanyagot a szokásos gyógyszerészi segédanyagokkal, például talkummal, arab mézgával, szacharózzal, tejcukorral, búza- vagy kukoricakeményítővel, burgonyaliszttel, magnézium-sztearáttal, algináttal, tragantmézgával, karragenáttal, polivinil-alkohollal, polivinil-pirrolidonnal, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokkal, nedvesítő-, diszpergáló-, emulgálószerekkel és/vagy tartósítószerekkel dolgozhatjuk fel (L. G. Goodman, A. Gilman ; The Pharmacological Basis of Therapeutica). Az így kapott gyógyszerkészítmények a hatóanyagot rendszerint 0,001—99 súlyszázalék mennyiségben tartalmazzák. ■ Az előnyös gyógyszerkészítmények perorális beadásra alkalmas alakban vannak. Ilyen adagolási alakok például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy késleltetett hatású alakok. Parenterális készítmények, például injekciós oldatok is figyelembe vehetők. Megemlítjük ezen kívül például a végbélkúpokként használt készítményeket. Megfelelő tablettákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, például dextrózzal, cukorral, szorbittal, manittal, polivinil-pirrolidonnal, kálciumkarbonáttal, kálcium-foszfáttal vagy tejcukorral; szétesést elősegítő szerekkel, például kukoricakeményítővel vagy alginsavval; kötőanyaggal, például keményítővel vagy zselatinnal, síkosítószerrel, például magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy késleltetett hatás elérésére szolgáló szerrel, például karboxi-polimetilénnel, karboximetil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal keverjük össze. A tabletták több rétegből is állhatnak. Ennek megfelelően a drazsékat úgy állítjuk elő, hogy a tablettákkal analóg módon előállított magokat a szokásosan drazsébevonatként használt szerekkel, például kollidonnal, sellakkal, arab mézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral vonjuk be. Ez a drazsébevonat több rétegből is állhat, és ilyenkor a tablettáknál felsorolt segédanyagokat lehet alkalmazni. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók még ízjavító anyagokat, például vanillint vagy narancskivonatot is tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpendálószereket, például nátrium-karboximetil-cellulózt vagy tartósítószereket, például p-hidroxi-benzoátot tartalmazhatnak. A kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyaggal, például tejcukorral vagy szorbittal elkeverve, zselatinkapszulákba töltjük. Alkalmas végbélkúpokat például az erre a célra alkalmas hordozóanyaggal, például közömbös kémhatású zsírokkal vagy polietilén-glikollal, illetve polietilén-glikolszármazékkal való el keveréssel állíthatunk elő. A találmány szerinti vegyületek adagja a kezelendő beteg korától, állapotától és súlyától, valamint az alkalmazás módjától függ. A hatóanyag napi adagja rendszerint 5—100, előnyösen 10—80 mg. A következő példákban részletesen ismertetjük a kiindulási vegyületek és az I általános képletű vegyületek előállítását anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. I A kiindulási vegyületek előállítása 1. példa 3-Hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-2-indol-karbonsav--etilészter 35 g nátriumfém 1,5 liter etanollal készült oldatához keverés közben nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetünk 295 g 2-(etoxi-karboniI-metil-amino)-l-ciklohexén-ka'bonsav-etilészter 400 ml etanollal készült oldatát. Há'om óra hosszat tartó forralás után a lehűlt oldathoz előbb 600 ml vizet, majd 150 ml tömény sósavat adunk. A reakciókeveréket 6 óra hosszat — 10°-on állni hagyjuk, majd a kivált 142 g 3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-2-mdol-karbonsav-etilésztert szűrőn szívatással elválasztjuk. A termék olvadáspontja 94—95°. Elemi összetétele (%): CjjHjjNOj (209,2) képlet alapján számított: 63,2 C, 7,2 H, 6,7 N; tahit: 63,3 C, 7,4 H, 6,8 N. II. példa 3-Hidroxi-4,5-dimetil-2-pirrol-karbonsav-etilészter Az I. példával analóg módon eljárva, 35 g nátriumfém 1,5 liter etanollal készült oldatából és 264 g 3- -(etoxi-karbonil-metil-amino)-2-metil-krotonsav-etilészter 400 ml etanollal készült oldatából 165 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 111—113°. Elemi összetétele (%) '■ CgHjjNOj (183,1) képlet alapján számított: 59,0 C, 7,1 H, 7,7 N; tahit: 59,2 C, 7,2 H, 7,5 N. III. példa 3-Hidroxi-4,5-dimetil-2-pirrol-karbonsav-metilészter Az I. példával analóg módon eljárva, 5,7 g nátriumfém 250 ml metanollal készült oldatából és 40 g 3- -(metoxi-karbonil-metil-amino)-2-metil-krotonsav-metilészter 90 ml metanollal készült oldatából 28,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 170— 172°. Elemi összetétele (%): C8HnN03 (169,1) képlet alapján számított: 56,8 C, 6,6 H, 8,3 N; talált: 57,3 C, 6,6 H, 8,4 N. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
