184936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dialkil-3-hidroxi-pirrol-2-karbonsav-észterek piperidin származékai előállítására
7 184936 8 képletű csoport nukleofil szubsztituálásakor egy -(CH2)|-B általános képletű csoport, például l-(2-etoxi-karbonil-4,5-dimetil-pirrol-3-oxi)-3-klór-propán ; l-(2- -metoxi-karbonil-4,5-dimetil-pirrol-3-oxi)-4-klór-bután ; vagy l-(2-etoxi-karbonil-4,5,6,7-tetrahidro-2-indol-3- -oxi)-3-k1órpropán esetében oldószerként előnyösen kevés szénatomos alifás ketont, például acetont, dietil-ketont, metil-izopropil-ketont, metil-izobutil-ketont vagy ciklusos telített étert, különösen tctrahidrofuránt vagy dioxánt vagy dialkil-formamidot, például dimetil-formamidot használunk, és előnyösen 90—180 °C-on dolgozunk. A reakciót adott esetben katalitikus menynyiségű nátrium-jodid vagy kálium-jodid jelenlétében hajtjuk végre. Megemlítjük, hogy II általános képletű kiindulási vegyületként adott esetben az epoxid és egy halogén-hidrin elegye is használható, mivel a II általános képletű kiindulási vegyületek ipari előállításában bizonyos körülmények között ilyen elegyek keletkeznek. A B általános képletű csoportnak az alkalmazott piperidinszármazékkal való nukleofil szubsztituálásának az előnyös módja az, ha a műveletet savmegkötő szerként használt bázis jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös bázis az alkálifém-hidroxid-, -karbonát, -hidrogén-karbonát, -alkoholát vagy egy tercier szerves amin, például piridin vagy trialkil-amin, így trimetil-amin vagy trietil-amin. Az alkálifém vegyületek közül különösen a nátrium- vagy káliumvegyiiletek előnyösek. A bázist egyenértéknyi mennyiségben vagy csekély fölöslegben alkalmazzuk. Adott esetben célszerű, ha a reakcióban alkalmazott III általános képletű piperidinszármazék fölös mennyiségét egyidejűleg savmegkötő szerként is használjuk. A tökéletes átalakulás időtartama a reakcióhőmérséklettől függ, és általában a reakció 2—15 óra alatt befejeződik. A reakcióterméket szokásos módon nyerhetjük ki, például szűréssel elválasztva vagy a reakciókeverékből a hígító- vagy oldószert ledesztillálva. A kapott terméket szokásos módon tisztítjuk, például oldószerből való átkristályosítással, savaddíciós vegyületté való alakítással vagy oszlopkromatografálással. A II általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a 3-hidroxi-pirrol-aIapvegyületet, például a 3-hidroxi-4,5-dimetiI-2-pirrol-karbonsav-etilészter, 4-butil-3-hidroxi-5-metil-2-pirrol-karbonsav-etilésztert vagy 3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-2-indol-karbonsav-etilésztert epihalogén-hidrinnel, a, w-dihalogén-2-propanollal vagy a, w-di halogén-propánnal alkilezünk. Epihalogén-hidrinként epiklór-hidrin, epibróm-hidrin és epijód-hidrin ; a,u>-dihaIiogén-2-propanoI- ként különösen l,3-diklór-2-propanol és l,3-dibróm-2- -propanol és a.w-dihalogén-propánként különösen 1,3- -klór-bróm-propán, 1,3-diklór-propán, 1,3-dibróm-propán, 1,2-kIór-bróm-etán vagy 1,4-klór-bróm-bután használható. A szükséges hidroxi-pirrol-karbonsavésztert ismert módon [Liebegs Annalen der Chemie, 384—386 (1976)] állíthatjuk elő, vagy a Liebigs Annalen der Chemie, 736, 1—15 old. (1970) közleményben leírt módszerrel például 3-hidroxi-4,5-dimetil-2-pirrol-karbonsav-metiIésztert állíthatunk elő. A 2-alkoxi-karbonil-3-hidroxi-pirroloknak a II általános képletű kiindulási vegyületek előállítására végzett alkilezését célszerűen 50 és 120 °C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson vagy zárt edényben, magasabb nyomáson hajtjuk végre. A reakciót előnyösen közömbös hígító- vagy oldószer jelenlétében, például kevés szénatomos alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban ; 1—4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban, propar.olban vagy butanolban ; kevés szénatomos alkil-acetátban, így metil-, etil- vagy propil-acetátban; dialkil-formamidban, így dimetil-formamidban vagy dietil-formamidban vagy dimetij-szulfoxidban hajtjuk végre, vagy hígító-, illetve oldószerként az alkilezőszer fölöslegét használjuk. A reakciót előnyösen savmegkötő szerként használt bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázis az alkálifémek, különösen a nátrium és kálium karbonátja, -hidrogén-karbonátja, -hidroxidja vagy alkoholátjai ; a bázisos oxidok, például alumínium-oxid vagy kalcium-oxid, szerves tercier bázis, például piridin ; kevés szénatomos trialkil-amin, például trimetil-amin vagy trietil-amin. Az alkilezőszerre vonatkoztatva a bázist katalitikus mennyiségben vagy egyenértéknyi mennyiségben, illetve csekély fölöslegben alkalmazhatjuk. A 2-alkoxi-karbonil-3-hidroxi-pirrolokat epibróm-hidrinnel, l,3-dibróm-propanol-2-vel, 1,3-dibróm-propánnal, l-bróm-4-klór-butánnal vagy l-bróm-2-klór-ctánnal, előnyösen kevés szénatomos alifás ketonban, különösen acetonban vagy metil-izobutil-ketonban, az alkilezőszerre vonatkoztatott legalább egy mól-egyenértékű bázis, különösen kálium-karbonát jelenlétében, 50 és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Megemlítjük továbbá, hogy az egy epoxiesoportot tartalmazó vagy halogén-hidrin szerkezetű II általános képletű kiindulási vegyületek egyszerű sav-bázis reakcióban egymássá átalakulhatnak. így például a l-(2- -etoxi-karbonil-4,5-dimetil-pirroI-3-oxi)-2,3-epoxi-propán a megfelelő hidrogén-halogeniddel l-(2-etoxi-karbonil-4,5-dimetil-pirrol-3-oxi)-3-halogén-propanol-2-vé alakítható, és a műveletben hígító- vagy oldószerként a szokásos oldószereken kívül előnyösen alifás vagy ciklusos étert, például dietil-étert, tctrahidrofuránt, dioxánt vagy kevés szénatomos alkoholt, például metanolt, etanah vagy propánok használunk. Másrészt az l-(2- -ctoxi-karbonil-4,5-dimetil-pirrol-3-oxi)-3-halogén-proprnol-2-vegyületek, különösen az l-(2-etoxi-karbonil-4,5-dimetil-pirrol-3-oxi)-3-klór-propanol-2 és az l-(2- -etoxi-karbonil-4,5-dimctil-pirrol-3-oxi)-3-bróm-propanol-2 bázissal, például alkálifém-hidroxiddal, -karbonáttal, -hidrogén-karbonáttal, -alkoholáttal vagy -hidriddel ; tercier szerves aminnal, például piridinnel, piperidinnel vagy tercier alifás aminnal, például trimetil-antinnal vagy trietil-aminnal l-(2-etoxi-karbonil-4,5-dimetil-pirroI-3-oxi)-2,3-epoxi-propánná alakítható. Ezeket a reakciókat szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, vagy melegítés közben, például 60—120 °C-ra való melegítéssel gyorsíthatjuk és lezárhatjuk a reakciót. A reakciót légköri nyomáson vagy zárt edényben magasabb nyomáson és adott esetben egyidejű melegítés közben hajthatjuk végre. Az itt alkalmazott kiindulási anyagokat előzetesen elkülöníthetjük, vagy a reakciókeverékben állíthatjuk elő, és további elkülönítés és tisztítás nélkül dolgozhatjuk fel a továbbiakban. Azok a találmány szerinti I általános képletű vegyületek, amelyek alifás oldalláncában hidroxilcsoportot hordozó aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, race mátként keletkeznek ; a racemátokat ismert módszer5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
