184926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karba-plrosztaciklinszármazékok előállítására
3 184926 4 A találmány tárgya eljárás új prosztaciklinszármazékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A prosztaciklin (PGI2) a vérlemez aggregálódás egyik fő tényezője, mint ismeretes (Science 196. k., 1072. old.) dilatáló módon hat különböző véredényekre, és ezért vérnyomás csökkentő szerként tekinthető. A PGI2 azonban nem rendelkezik a gyógyszerekkel szemben támasztott stabilitási tulajdonságokkal. így a PGI2 felezési ideje fiziológiás pH-értékek mellett és szobahőmérsékleten mindössze néháhy percet tesz ki. Azt találtuk, hogy a prosztaciklin 9-helyzetű éteres oxigénatomjának metiléncsoportra cserélése a prosztaciklin stabilizálására vezet, ugyanakkor az anyag farmakológiái hatásspektruma megmarad, és hatásának időtartama jelentősen megnő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatásúak. Ezenkívül alkalmasak a trombocita-aggregáció inhibiálására is. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű — mely képletben R( jelentése hidrogénatom vagy valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése —CH2—CH2- vagy —CH=CH-csoport, W jelentése egy szabad, vagy tetrahidropiranilcsoporttal védett hidroxil-metilén-csoport, ahol a hidroxilcsoport x- vagy ß-helyzetü lehet, D jelentése valamely 1—7 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilidéncsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, E jelentése —C = C-csoport, amennyiben R2 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy E jelentése közvetlen kötés, ha R2 izobutenilcsoport, R2 jelentése valamely 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, ha E —C=C-csoport, vagy ha E közvetlen kötést jelent, izobutilcsoport, R3 jelentése hidroxilcsoport vagy tetrahidropiraniloxicsoport — prosztánszármazékok, és abban az esetben, ha R, jelentése hidrogénatom, ezek fiziológiailag elviselhető bázisokkal alkotott sói előállítására. Rj alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportok jönnek számításba, így például a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil- és a terc-butií-csoport. Az R3 hidroxilcsoport és a W szubsztituens hidroxilcsoportja szabad vagy tetrahidropiranilcsoporttal védett lehet, emellett a W szubsztituensben a szabad vagy védett hidroxilcsoportok «- vagy ß-helyzetüek. Előnyösek a szabad hidroxilcsoportok. Az R2 szubsztituens alkilcsoportként egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Példaként említjük a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoportot. A D szubsztituens alkiléncsoportként egyenes vagy elágazó láncú, 1—7 szénatomos, különösen 1—5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, melyek adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilidéncsoporttal vagy előnyösen fluoratommal szubsztituáltak lehetnek. Példaként említjük a metilén-, fluor-metilén-, difluor-metilén-, etilén-, 1-fluor-etilén-, 1,1- -difluor-etilén-, 1,2-propilén-, l-metilén-etilén-, etil-etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, 1-metil-tetrametilén-, 1-metil-trimetilén-csoportot. A szabad savakkal (R, jelentése hidrogénatom) sóképzésre azok a szervetlen és szerves bázisok alkalmasak, amelyekkel szakember számára fiziológiailag elviselhető sók képezhetők. Példaképpen a nátrium- és kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, így a kalcium-hidroxid, ammónium-hidroxid, aminok, így az etanol-amin, dietanol-amin-, trietanol-amin, N-metil-glukamin, morfolin, trisz(hidroxi-metil)-metil-amin említhető meg Az I általános képletű prosztánszármazékokat ä találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű — mely képletben R2, R3, A, W, D és E szubsztituensek jelentése a fenti — vegyületet, adott esetben a jelenlévő hidroxilcsoportok védelme után, egy III általános képletű — mely képletben Ph jelentése fenilcsoport — Wittig-féle reagenssel reagáltatunk, és adott esetben ezt követően a tetszés szerinti sorrendben az izomereket szétválasztjuk és/vagy a védett hidroxilcsoportokat szabaddá tesszük, és/vagy egy szabad hidroxilcsoportot észterezünk, vagy a karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet valamely fiziológiásán elviselhető bázissal sójává alakítjuk át. A II általános képletű vegyületeknek a megfelelő fosztoniumsónak nátrium-metilszulfinil-metiliddel vagy kálium-metil-szulfinil-metiliddel vagy kálium-terc-butilátts 1 dimetil-szulfoxidban végzett reagáltatása útján előállított III általános képletű Wittig-féle reagenssel végzett reakcióját 0 °C-tóI 100 °C-ig terjedő, előnyösen 20 °C-tól 80 °C-ig terjedő hőmérsékleten, valamely aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre. Az ily módon kapott Z és E konfigurációjú olefineket a szokásos módon, például oszlop- vagy rétegkromatogiafálással választjuk szét. Az olyan észtercsoport bevezetését, melyben Rt jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, szakember számára ismert módon végezzük. Például a karboxivegyületeket diazoszénhidrogénekkel, önmagában ismert módon reagáltatjuk. A diazoszénhidrogénekkel például úgy észterezünk, hogy a diazoszénhidrogén valamely iners oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel készült oldatát a karboxivegyület ugyanazon, vagy valamely más iners oldószerrel, például metilén-kloriddal készült oldatával összekeverjük. A reakció 1—30 percen belüli befejeződése után az oldószert eltávolítjuk, és az észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazoalkánok vagy ismertek, vagy ismert módon előállíthatok [Org. Reactions, 8. köt., 389— 394 old. (1954)]. Az olyan I általános képletű prosztaglandinszármazékok, melyekben R! jelentése hidrogénatom, a megfelelő szervetlen bázisok megfelelő mennyiségével semlegesítés közben sóvá alakíthatók át. így például, ha a megfelelő prosztaglandinsavat sztöchiometriai mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, akkor a víz elpárologtatósa, vagy vízzel elegyedő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadása útján a szilárd szervetlen sót kapjuk meg. Aminsó előállítása céljából szokásos módon úgy járunk el, hogy a prosztaglandinsavat például valamely alkalmas oldószerben, például etanolban, acetonban, dietiléterben vagy benzolban oldjuk, és legalább sztöchiometrikus mennyiségű amint adunk ehhez az oldathoz. Ilyenkor a só általában szilárd alakban válik ki, és az oldószer elpárologtatása után a szokásos módon izolálható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
