184926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karba-plrosztaciklinszármazékok előállítására
5 184926 6 A tetrahidropiranilcsoporttal védett fùdroxilcsoportokat ugyancsak ismert módszerekkel tesszük szabaddá. A védőcsoportokat valamely szerves sav, például ecetsav, propionsav vizes oldatában, vagy valamely szervetlen sav, mint például sósav vizes oldatában hasítjuk le. Az oldhatóság javítása érdekében célszerűen valamely vízzel elegyedő iners szerves oldószert adunk hozzá. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint a metanol vagy etanol, és az éterek, így a dimetoxietán, dioxán és a tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként használt II általános képletü ketonok oly módon állíthatók elő, hogy valamely IV képletű alkoholt [E. J. Corey és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 93, 1490 (1971)] dihidropiránnal katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavjelenlétében az Váltalános képletű tetrahidropiraniléterré alakítunk át. Az V képletű laktont diizobutil-alumínium-hidriddel —70 °C-on VI képletű laktollá redukáljuk, melyet trifenil-foszfónium-metilénnel végzett Wittig-féle reakcióval a VII képletű olefinné alakítunk át. P-toluolszulfonil-kloriddal toziláttá, piridin jelenlétében végzett átalakítás, majd káliumnitrittel dimetil-szulfoxidban végzett reakció útján a 9ß-konfiguräciojü IX képletű alkoholt nyerjük, melyet p-toluolszulfokloriddal piridin jelenlétében a X képletű toziláttá alakítunk át. Ennek malonsav-dietilészterrel kálium-terc-butilát jelenlétében végzett átalakítása a XI képletű diésztert eredményezi, melyet nátrium-cianiddal dimetil-szulfoxidban a XII általános képletű észterré dekarboxilezünk. A XII képletű vegyület kettőskötésének nátrium-perjodáttal, katalitikus mennyiségű ozmium-tetroxid jelenlétében végzett oxidativ hasítása a XIII képletű aldehidhez vezet, melyet Jones-féle reagenssel XIV képletű savvá oxidálunk, majd azt diazomctánnal a XV képletű vegyületté észterezzük. A XV képletű vegyület kálium-terc-butiláttal tetrahidrofuránban végzett Dieckmannkondenzációja útján a XVI és XVII képletű ketokarbonsavészterek izomerelegyét kapjuk meg, melynek 1,4- -diazobicik!o[2,2,2]oktánnal xilolban végzett dekarboxilezésével egyetlen reakciótermékként a XVIII képletű ketont kapjuk meg. A tetrahidropiraniléter védőcsoport lehasítása a XIX képletű alkoholhoz vezet, amelyet benzoilkloriddal piridin jelenlétében a XX képletű észterré észterezünk. A benziléter katalitikus mennyiségű sav jelenlétében végzett hidrogenolitikus hasítása a XXI képletű alkoholt eredményezi, melyet a XXII általános képletű vegyületté, Collins-féle reagenssel végzett acetálozásával a XXIII képletű aldehiddé oxidálunk. Ezt az aldehidet valamely XXIV általános képletű — mely képletben D, E és R2jelentése a fenti — foszfonáttal olefinizáló reakcióval valamely XXV általános képletű ketonná alakítjuk át. A 15-keto-csoport cink-bór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel végzett redukciója vagy alkil-magnézium-bromiddal vagy alkil-lítiummal végzett reakciója és epimer-szétválasztás után a XXVI általános képletű 15a-alkoholokat kapjuk (prosztaglandin számozás). Az észtercsoport például káliumkarbonáttal metanolban végzett elszappanosítása és vizes ecetsavval végzett ketál-hasítás után a XXVII általános képletű ketonhoz jutunk, melyet adott esetben a szabad hidroxiesoportok funkcionális átalakítása — például dihidropánnal végzett éterezése — vagy adott esetben a kettőskötés hidrogénezésc útján a II általános képletű vegyületté alakítunk át. Az új I általános képletü prosztaciklin-származékok értékes farmakológiai hatású anyagok. A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatásuk van. Alkalmasak e vegyületek továbbá a írombotica-aggregácíó gátlására is. E vegyületek a megfelelő prostaglandinokhoz képest nagyobb specificitást és mindenekelőtt lényegesen hosszabb időtartamú hatást mutatnak. A PGI2-hez képest nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztaglandinok nagy szövet-specificitása simaizmú szervek, mint például a tengerimalac ileumon vagy izolált nyúltracheán végzett konvencionális tesztekkel állapítható meg. E tesztek során lényegesen kisebb stimuláció figyelhető meg, mint a természetes, E-, A- vagy F-típusú prosztaglandinok alkalmazásánál. Az új prosztaglandinanalógok a prosztaciklinek tipikus tulajdonságaival rendelkeznek. így például csökkentik a perifériás artériás és koronáris érellenállást, inhibiálják a trombociták aggregálódását, és elősegítik a vérteströgök-lízisét, miokardiális cito-védelmet biztosítanak, és ily módon csökkentik a szisztémás vérnyomást anélkül, hogy csökkentenék ugyanakkor a szív-teljesítményt és a koronáriás vér-perfúziót és dobbanás-számot, lehetővé teszik a koronáriás szívbetegségek, a koronáriás trombózis, a miokardiális infarktus, a perifériás artériás megbetegedés, az anterioszklerózis, a trombózis, a sokk-terápia profilaxisát és gyógyítását, inhibiálják a hörgőösszehúzódást, a gyomorsav-kiválasztást, és biztosítják a gyomor és bélrendszeri mukózisok cito-védelmét, az antiallergiás tulajdonságokat, csökkentik a tüdő és a tüdő vérnyomás érellenállását, elősegítik a vese vérellátását, heparin helyett vagy adjuvánsként alkalmazhatók a hemo-filtráció dialízisénél a vérplazma, különösen a vértestek konzerválásánál, inhibiálják a munka közbeni fájdalmakat, használhatók a gesztózis kezelésére, növelik az agy vérellátását stb. Az új prosztaglandin analógok ezenkívül antiprofilaktikus hatást is fejtenek ki. Éber, hipertóniás patkányoknál 5, 20 és 100 [xg/kg testsúly dózisban intravénásán injektálva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erősebben vérnyomáscsökkentő és tovább tartó hatást fejtenek ki, mint a PGE2 és PGA2, anélkül, hogy a PGE2-höz hasonlóan hasmenést, vagy a PGA2-höz hasonlóan szívaritrniát okoznának. Altatott nyulakba intravénásán injektálva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek PGE2-vel és PGA2-vel összehasonlítva erősebb és lényegesen hoszszabb ideig tartó vérnyomás csökkentést okoznak anélkül, hogy egyéb simaizmú szerveket vagy szerv-funkciókat befolyásolnának. Emberi szervezetbe történő adagolásnál 1—1500 ug/kg/nap dózis javallt. A farmakológiailag elviselhető hordozók egységdózisa 0,01—100 mg. Parenterális adagolásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális adagolásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az I általános képletű vegyületeket, mint hatóanyagokat, valamint a szokásos segéd- és hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
