184922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás platina (IV)-diamin-komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 184922 4 A találmány tárgya eljárás új p!atina(IV)-diaminkomplexek és a vegyületeket tartalmazó rákellenes gyógyászati készítmények előállítására. Az új platina(IV)-diaminkomplexeket tartalmazó gyógyászati készítményekkel rákot, mint pl. rosszindulatú daganatokat, vagy rosszindulatú tumorokat kezelhetünk. Ismeretes, hogy a platina-diaminkomplexek, melyeket kétértékű vagy négyértékű platinából vezethetünk le, rák kezelésére alkalmasak. Lásd pl. B. Rosenberg és L. van Camp, Cancer Research 30 (1970) 1977—1802. A kétértékű platina-diaminkomplexek pl. a cisz-platinadiamin-diklorid alkalmazására a rák kezelésében vonatkozik A. P. Zipp és S. G. Zipp, J. Chem. Ed., 54 (12) (1977) 739. oldalon megjelent cikke, amely a cisz-platinadiamondiklorid alkalmazását írja le rák kezelésére. A cikk megemlíti, hogy a platinavegyületek széles spektrumú tumorellenes szerek, azonban komoly hátrányokkal rendelkeznek, különösen a vesére toxikusak. A toxicitás ellen ajánlják a cisz-platinadiaminklorid más anyaggal való kombinálását, vagy nagymennyiségű folyadék alkalmazását, amely a vesén keresztül áramlik. J. Clinical Hematol, Oncol., 7 (1) (1977) 114—134. oldalán számos platina-diaminkomplexet írnak le, melyek között a cisz-platina-diklór-diamin alkalmas a rák kezelésére. Ez a cikk is megemlíti, hogy a vesc-toxicitás a legfontosabb hátránya a vegyületeknek. A Chem. and. Eng. News, 1977. június 6-án megjelent cikkének 29—30. oldala leírja a cisz-platina-diamin-dikloridot és alkalmazását rák kezelésére. Ez a cikk is megemlíti a vesére gyakorolt toxicitást, mint a legfontosabb hátrányt. A Cancer Chemotherapy Reports 1. rész, 59. kötet, 3. szám május—június 1975, 629—641. oldalon megjelent cikkből is kitűnik a cisz-diklór-diamin-platina(ll) vesére gyakorolt toxicitása. A vesére gyakorolt toxicitás és az alacsony terápiás index miatt más platina-komplexeket is vizsgáltak rák kezelése szempontjából. Az előre nem publikált 78.07334 — mely megfelel a T/25 866 számon közzétett NE—613 sz. magyar szabadalmi bejelentésnek — és 79.04740 számú hollandiai szabadalmi bejelentésekben új pIatina(II)-diaminkomplexeket írnak le, amelyek alkalmasak a rák kezelésére és amelyek a vesére egyáltalán nem, vagy csak kevéssé toxikusak. Ezek a bejelentések az I. képletű bivalens platinából levezetett, úgynevezett kétfogú ligandum komplexekkel foglalkoznak, ahol a kétfogú ligandum adott esetben szubsztituált propándiamin. Az említett vegyületek az R,, R2, R3 és R4 szubsztituensek természete miatt kevéssé toxikusak, vagy egyáltalán nem toxikusak a vesére. A tetravalens platina-diamin-komplexek rákellenes szerként történő alkalmazására vonatkozólag az alábbi irodalmat említhetjük. A Rosenberg és Van Camp-féle fent említett cikkben először tesznek említést a platina(IV)-komplex, a cisz-platina(IV)-diamintetraklorid (lásd II képlet) tumor ellenes hatásáról. Ezt a vegyületet írja le M. L. Tobe és A. R. Khokhar, J. Clinical Hematol. Oncol., 7 (1) (1977) 114—134. oldalán sok más platina(IV)-komplexszel, pl. a III. képletű két primer aminnal képzett egyfogú ligandumával együtt. Hasonló komplexeket leírtak már a 78.10431 számú hollandiai szabadalmi bejelentésben is, amely szintén egyfogú ligandum komplexekre vonatkozik, amelyeket a III. képlet ölel fel, és ahol R jelentése ciklo-CnZ2n_ t. A kétfogú amin ligandumokat tartalmamú platina(IV)-komplexeket, ahol az amincsoportokat két szénatom (etiléncsoport) választja cl egymástól és amelyeket a IV képlet ábrázol, megemlítették a J. Clinical Hematol. Oncol., 7 (1) (1977) 231—241. oldal irodalmi helyen és a 79.03048 számú hollandiai szabadalmi bejelentésben. A kétfogú aminosavligandumokkal képezett platina(IV)-komplexeket, ahol a platina részben nitrogérnel, részben oxigénnel képez komplexet, a 79.03050 számú hollandiai szabadalmi bejelentésben írták le. A találmány szerint V képletű új platina(IV)-diamin-kcmplexeket állítunk elő, ahol R, és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilt-, 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol R, és R2 együtt 4—8 szénatomos cikloalkilcsoportot képezhet, és R3 és R4 hidrogénatom és X és Y azonos vagy különböző hidroxilcsoport, klóratom vagy szulfátcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X es Y klóratom és R, metilcsoport, akkor R2 nem medic söpört és ha X és Y klóratom és R, hidrogénatom, akkor R2 nem hidrogénatom és ha X klóratom és Rj és R2 hidrogénatom, akkor Y hidroxilcsoporttól eltérő. A nagyfokú tumorellenes hatás és az alacsony vesére gyakorolt toxicitás következtében különösen előnyösek a VI képletű vegyületek, ahol R,, R2, X és Y jelentése a fér ti, továbbá különösen azok a vegyületek, ahol R, vagy R2 közül legalább az egyik több mint egy szénatomot tartalmaz. A találmány szerint előállított előnyös vegyületeket a VI í—XIII képlet mutatja, legelőnyösebbek a VII képlet! cisz-diklór-transz-dihidroxi-l,l-bisz-(aminometil)ciklohexán-platina(IV) és a VIII képletű cisz-tetraklór-1,1 -bisz-(aminometil)-cikIohexán-platina(IV). Az V és VI képlettel illusztrált vegyületeknél az X anionos csoport jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, szulfátcsoport, vagy adott esetben szubsztituált karboxilátcsoport, pl. acetát vagy szubsztituált acetát, oxalát, malonát vagy szubsztituált malonát vagy 4- -kr rboxiftalátcsoport és Y anionos csoport jelentése X jelentésétől függetlenül előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxil- vagy nitrátcsoport. Az új vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő és ismert módon gyógyszerre alakíthatjuk. Alapos kutatással bebizonyítottuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek igen magas gyógyászati hatást mutatnak rák ellen. Az eddig ismert és gyakorlatban használt rákellenes szerként használt platina-komplexekkel, pl. cisz-plitina-diaminkloriddal (PDD) ellentétben a találmány szerint előállított vegyületek a vesére alig, vagy egyáltalán nem toxikusak. A találmány további részletei* az alábbi példákkal szemléltetjük. A platina-komplexek előállítása : A komplexeket általában úgy állítjuk elő, hogy először a platina(II)-terméket állítjuk elő, melyet ezután oxidá!ószerrel a megfelelő platina(IV)-vegyületté alakítunk. A cisz-LPtCI2 általános képletű platina(II)-terméket, ahol L jelentése diamin (kétfogú ligandum) a komplexbei, G. L. Johnson, Inorg. Synth. VIII, 242—244. szerint állítjuk elő. A kivált diaminból először a di-HCI-sót állítjuk elő. A sót vízben feloldjuk, majd ekvimoláris mennyiségű K2PtCl4-t adunk hozzá. Az elegyet ezután 95 °C-ra melegítjük, majd ekvimoláris mennyiségű vizes nátriumhidroxidot adunk hozzá olyan gyorsan, hogy a pH 6 kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
