184917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyzetben szubsztituált PGI 2-származékok előállítására
5 184917 6 anyagokét. Különös előnyként jelentkezik viszont a találmányunk szerinti vegyületek nagy stabilitása, amely lehetővé teszi, hogy vizes oldatban kerüljenek felhasználásra. Mint közismert, a PGI2 vizes oldatban pár perc alatt hatástalan vegyületté bomlik. Találmányunk további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa 7-Oxo-11,15-diacetil-PGI2-meti lészter a) 7-Hidroxi-l l,15-diacetil-PGF2c(-metilészter 6,18 g (12 mM) ll,15-diacetil-PGF2lI-metilésztert feloldunk 50 ml vízmentes dioxánban. Az oldathoz 2,66 g (24 mM) szelén-dioxidot adunk, majd a szuszpenziót 100—101 °C-on tartjuk 20 percig. A reakcióelegyet viszszahűtjük, hozzáadunk 20 ml 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 30 percig keverjük. Ezután hatszor 30 ml éterrel extraháljuk a reakcióelegyet, az éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon 1 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A 2: 1 arányú etilacetát-benzol eleggyel 0,43 és 0,35 Rf-értéket adó frakciókat összegyűjtjük. Az előbbi bepárlásával 2,01 g 7-hidroxi-ll,15-diacetil-PGF2a-metilésztert kapunk. b) S-Bróm^-hidroxi-ll.lS-diacetil-PGIj-metilészter 202 mg (0,43 mM) 7-hidroxi-l 1,15-diacetil-PGF2o!-metilésztert feloldunk 6 ml vízmentes 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-kloroform elegyben. Az oldatot —78 °C-ra hűtjük, a lombik légterét argonra cseréljük, majd beadagolunk 84,2 mg (0,47 mM) N-bróm-szukcinimidet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd még 20 percig keverjük. Ezután 30 ml étert adunk hozzá, az oldatot 5 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. 214 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék több epimer elegye. Rf=0,51, 0,60 és 0,69 (1 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel). c) S-Bróm^-oxo-lTlS-diacetil-PGIj-metilészter 935, 2 mg (4,33 mM) piridinium-klór-kromát 5 ml vízmentes diklórmetánnal készült szobahőmérsékletű szuszpenziójához 198 mg (0,361 mM) 5-bróm-7-hidroxi-1 l,15-diacetil-PGF2a-metiIészter 2 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 2 napon át keverjük. Ezután 5 ml diklórmetánt és 10 ml étert adunk hozzá, Celite 545 (Fischer) ágyon megszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. A 0,58 és 0,46 Rf értéket adó frakciókat (2 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel) összegyűjtjük és bepároljuk. 139,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk. d) 7-Oxo-11,15-diacetil -PGI2-metilészter 1,39 g (2,54 mM) 5-bróm-7-oxo-l 1,15-diacetil-PGl,-metilészterhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 10 ml l,5-diazabiciklo[3,4,0]non-5-ént és a reakcióelegyet 15 percig ke vertetjük. Ezután az elegyet 100 ml éterrel meghígítjuk, 3 x 5 ml vízzel, 10 ml telített sóoldattal kimossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (súlya: 1,5 g) benzol : etilacetát 3 : 1 eleggyel szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A frakciókat vékonyrétegkromatográfia segítségével analizáljuk (benzol : etílacetát 2 : 1 futtatóelegy ; a lapot foszformolibdénsav reagenssel hívjuk elő), a 0,6 Rf értékű termékfoltnak megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. így 861,4 mg (73%) cím szerinti vegyületet kapunk. Analitikai jellemzők : Vékonyrétegkromatográfia : Merck szilikagél G lapon : benzol : dioxán : ecetsav 20 : 10 : 1 futtatóelegyben az Rf értéke 0,85. Benzol : etilacetát 2 : 1 elegyben az Rf érték 0,6. NMR (CDCI3, 8) 5,45—5,6 (m, 2H, allil olefin H) 5,3 (t, 1H, enon H) 5,15 (m, 2H, C7/0Ac) 3,69 (s, 3H, CH}O) 4,95 (m, 1H, CHOR) 2,05 és 1,95 (s+s, 3H + 3H, Ctf3CO) 0,95 (t, 3H, C773CH2) 2. példa 7-oxo-PGI2-nátriumsó 860 mg (1,85 mM) 7-oxo-ll,15-diacetil-PGI2-metilésztert 931,2 mg 16,6 mM kálium-hidroxid 2,6 ml 50 : 1 arányú metanol : víz oldószerben készült oldatával 24 órán át kevertetünk. Ezután 1 normál oxálsav-oldattal a reakcióelegy pH- ját 4 értékre állítjuk be, és 4 x 10 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket etilacetát : metanol 1 : 1 eleggyel szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A benzol : dioxán : ecetsav 20 : 20 : 1 elegyben Merck szilikagél G lapon 0,61 Rf értéknél jelentkező frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A kapott 7-oxo-PGI2 súlya : 419 mg (61,7%) NMR (CDC13, 8) 5,5—5,7 (m, 2H, olefin H) 5,0—5,5 (m, 2H, enon H + C-9 CHO) 3,9—4,3 (ni, 2H, CHOH) A fenti kromatográfia segítségével kapott terméket 0,5 ml metanolban feloldjuk. Hozzáadunk 1,14 ml 1 mólos nátrium-metilát-oldatot. A kapott elegyet szárazra pároljuk, így 437 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf=0,65. Wathman RP18 lemezen, eluens metanol— víz 6 : 4 arányú elegye. 3. példa 7-Oxo-ll,15-bisztetrahidropiranil-PGI2-metilészter Az 1/d példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 5-bróm-7-oxo-ll,15-diacetil-PGI,-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
