184915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sztilbén-vegyületek cukor-származékainak előállítására

-5

184915

6

dimetil-benzantracénnel és krotonolajjal történő kezeléssel papillomát idézünk elő. Az (I) általános képletű vegyületek beadásának hatására a papillomák visszafejlődése figyelhető meg. Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.

I. táblázat

Teszt-vegyület

Dózis

Papilloma átmérőjének csökkenése (%)

A

0,1-22

B

6-33

C

1,5-38

D

0,75-57

E

0,4-69

F

0,1-25

G

0,1-57

Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk : A=p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]-benzil- ß-D-glükopiranozid ; B=p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]-benzil- ß-D-glükopiranozid-uronamid ; C=nátrium-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]-benzi!-ß-D-glükopiranozid-uronát ;

D=metil-2,6-bisz-0-{p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,-8-tetrametil-2-naftil)-propenil]-benzoil}-a-D-glükopiranozid ;

E=metil-3,6-bisz-0- {p[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8- tetrametil-2-naftil)-propenil]-benzoil}-a-D-gIükopiranozid ;

F=metil-2,3,4-tri-0-acetil-1-0- (p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]-benzoil}-a-D-glükopiranuronát ;

G=meti 1-2,3,4-tri-O-acetil -1 -0- {p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametiI-2-naftil)-propenil]-benzoil}- [i-D-glükopiranuronát.

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A szisztémás felhasználásra szolgáló készítményeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot nemtoxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk. A készítmények enterálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Az enterális adagolásra kerülő készítményeket pl. tabletta, kapszula, drazsé, szirup, szuszpenzió, oldat vagy kúp alakjában készíthetjük ki. Parenterális adagolásra különösen az infúziós vagy injekciós oldatok alkalmasak.

Az adagolás mértéke a felhasználás és a kikészítés módjától, valamint a beteg egyéni szükségleteitől függően változhat.

Az (I) általános képletű vegyületeket kb. 0,01—5 mgos napi dózisban, egy vagy több részletben adhatjuk be. Előnyösen készíthetünk kb. 0,1—1,0 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat.

A készítmények iners vagy farmakodinamikai hatású adalékanyagokat tartalmazhatnak. A tabletták vagy granulák pl. sokfajta kötő-, töltő-, hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmazhatnak. A folyékony készítményeket

pl. vízzel elegyedő steril oldatok alakjában készíthetjük ki. A kapszulák a hatóanyagon kívül töltőanyagot vagy sűrítőanyagot is tartalmazhatnak. A készítményekhez továbbá ízjavító adalékokat, továbbá szokásos konzer- 5 váló-, stabilizáló-, nedvességbeállító- és emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, valamint más adalékanyagokat is adhatunk.

Hordozóanyagként és hígítóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk (pl. vizet, zsela- 10 tint, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, gummi arabicumot, polialkilénglikolokat stb.). A gyógyászati készítmények előállításánál természetesen nem-toxikus segédanyagokat alkalmazunk.

A helyi felhasználásra kerülő készítmények kenőcsök, 15 tinktúrák, krémek, oldatok, öblítőfolyadékok, permetek (spray), szuszpenziók stb. lehetnek. Előnyösen alkalmazhatunk kenőcsöket, krémeket valamint oldatokat. A helyi felhasználásra kerülő készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet 20 mint hatóanyagot nem-toxikus, iners, helyi kezelésre alkalmas, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük.

Helyi kezelésre célszerűen alkalmazhatunk kb. 0,01— 0,3%-os, előnyösen kb. 0,02—0,1%-os oldatokat, vala- 25 mint kb. 0,05—5%-os, előnyösen kb. 0,05—1% hatóanyagtartalmú kenőcsöket vagy krémeket.

A gyógyászati készítmények adott esetben valamely antioxidánst (pl. tokoferolt, N-metil-y-tokoferamint, továbbá butilezett hidroxianizölt vagy butilezett hid- 30 roxi-toluolt) is tartalmazhatnak.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

35

1. példa

3,4 g metil-2,3,4-tri-O-acetil-a-D-glükopiranuronát és 40 ml piridin oldatát 0 C°-on p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahid- 40 ro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]-benzoilklorid 70 ml éterrel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd szárazrapároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott ter- 45 mék a metiI-2,3,4-tri-0-acetil-l-0-{p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]-benzoil}-D-glükopiranuronát ß- és a-anomerjének kb. 4 : 1 arányú keverékéből áll. Op. : 149—150 C° (etanol); [a]p=33 (c=l, kloroform).

50 A kiindulási anyagként felhasznált savkloridot a következőképpen állíthatjuk elő : p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenilj-benzoesav-etilésztert vizes-etanolos kálium-hidroxid-oldattal 55 C°-on 18 órán át elszappanosítunk, 55 majd a kapott karbonsavat tionil-kloriddal piridinben és N,N-dimetil-formamidban történő kezeléssel a kívánt savkloriddá alakítjuk.

60 2. példa

3,5 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2- -naftil)-propenil]-benzoesav, 1,05 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid és 0,65 g 4-dimetilamino-piridin 450 ml 65 diklórmetánnal képezett elegyét 5 órán át szobahőmérr

4