184914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirobenzofuranonok és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 184914 8 A „Gastro enterology” 5, 43 (1945) irodalmi helyen közölt módszerrel értékeltük ki elkötött gyomorkapus patkányokkal. öt 100—130 g súlyú Sprague—Dawley hím patkány szolgált kontrollként és öt csoport pedig teszt csoportként. Az állatok a tesztet megelőzően 18 óráig csak ivóvizet kaptak, ételt nem. Az egyes állatok gyomorkapuját éteres érzéstelenítés közben elkötöttük, majd a tesztcsoport állatait intraduodenálisan 50 mg/kg dózissal kezeltük. Az elkötés után 3 órával az állatokat leöltük. A teszt állatok kiválasztott gyomornedvét összegyűjtöttük és 10 percig 3500 percenkénti fordulatszámmal centrifugáltuk. Megmértük a gyomornedv térfogatát. Az eredményt az alábbi táblázat mutatja. Az ICR típusú 5 állatból álló egércsoportnak 500 mg/kg dózist adagoltunk orálisan az akut toxicités megállapítására. Egyik csoportban sem pusztult el egy egér sem 7 nap alatt. 1 Gyomornedv szekréció gátlása patkányon Vegy ület Dózis Szekréció gátlás, % 1 ált. képi. vegy Lilétek R 5-N(CH2 CH2OH)2 50 58 5-NHCONHCH3 50 59 5-NHCONH2 50 53 7-N(C2H5)2 50 73 2 képi. csoport 50 71 1. példa a[(2-karboxifenil)-oxi]-Y-butirolakton előállítása 15,2 g metilszalicilát, 12 g nátriumhidroxid és 150 ml N,N-dímetilformamid elegyéhez jeges hűtés közben 25 g a-bróm-y-butirolaktont csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 28 óráig keverjük. Az elegyet híg sósav hozzáadásával megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízben mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 ml metanolban oldjuk, majd 150 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid oldatot csepegtetünk hozzá és az oldatot 55 °C- on, 30 percig keverjük. A reakcióelegyet 60 ml koncentrált sósavban megsavanyítjuk és a kapott szalicilsavas csapadékot leszűrjük és a szűrletet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vákuumban foszforpentoxid felett 24 óráig szárítjuk, majd etílacetát és n-hexán 2: 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A fenti módszerrel 8,0 g a-[(2-karboxifenil)-oxi]-Y-butirolaktont kapunk színtelen tűk formájában. Op. : 113—115 °C. (Forró-lemezes módszerrel meghatározva, a további példákban is ezzel a módszerrel határoztuk meg tíz olvadáspontokat.) Analízis: CnH10O5 képlet alapján Számított : C 59,46% ; H 4,54% ; Talált: C 59,21% ; H 4,51%. a-[(2-karboxi-4-klórfenil)-oxi]-Y-butirolakton előállítása 18,7 g 5-klórmetilszalicilátból az 1. referenciapéldában leírt módon 9,3 g a-[(2-karboxi-4-klórfenil)-oxi]-Y-butirolaktont kapunk színtelen tűk formájában. Op. : 159—160,5 °C. Analízis: CuH9CI05 képlet alapján Számított : C 51,48% ; H 3,53% ; Cl 13,82% ; Talált: C 51,22%; H 3,50%; Cl 13,70%. 2. példa 3. példa x-[(2-karboxi-4,6-diklórfenil)-oxi]-y-butirolakton 22 g 3,5-diklórmetilszalicilát 200 ml dimetilformamiddal és 100 ml toluollal készített oldatához 5,8 g nátriumhidridet adagolunk 50%-os Bayol 85-tel készített szuszpenzió formájában. Ezután jeges hűtés közben 25 g oe-bróm-Y-butirolakton 30 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 36 óráig keverjük, majd kis mennyiségű vízzel hígítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 60 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid oldatot adagolunk és az elegyet 50—60 °C-on egy óráig keverjük. Az elegyet 40 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 50 °C-on 12 óráig szárítjuk foszforpentoxid felett, majd etilacetátból átkristályosítjuk. A fenti módszerrel 14 g a-[(2-karboxi-4,6-diklórfenil)-oxi]-Y-butirolaktont kapunk színtelen 117 —120 °C-on olvadó kristályok formájában. Analízis: CnHgCl205 képlet alapján Számított : C 45,38% ; H 2,77% ; Talalt : C 45,43% ; H 2,66%. 4. példa a-[(2-karboxi-4-aceti!fenil)-oxi]-Y-butirolakton 34 g 5-acetilmetilszalicilát, 29 g vízmentes káliumkarbonát és 350 ml aceton elegyéhez jeges hűtés közben 43 g a-bróm-Y-butirolaktont adagolunk, majd az elegyet 15 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Hűtés után az acetont ledesztilláljuk és 10%-os metanolos nátriumhidroxidot adunk hozzá hidrolízis céljából. A reakcióelegyet sósavban megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 300 ml dioxán és 200 ml benzol elegyében feloldjuk és az oldatot 30 g p-toluolszulfonsav jelenlétében visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A kapott vizet folyamatosan ledesztilláljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízzel hígítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A fenti módszerrel x-[(2- -karboxi-4-acetilfenil)-oxi]-Y-butiro!aktont kapunk színtelen tűk formájában. Op. : 155—158 °C. Termelés: 17 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
