184914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirobenzofuranonok és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 184914 6 A fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből a szokásos tisztítási módszerekkel, pl. desztillálással, átkristályositással vagy oszlopkromatografálással izoláljuk. Az A gyűrű szubsztituenseinek típusa szerint az (I) általános képletű vegyületet gyógy.'szatilag elfogadható sója formájában is előállíthatjuk. így pl. ha szubsztituensként aminocsoport, pl. mono- vagy bisz-(ß-hidroxietil)-aminocsoport vagy aminoalkilkarbamoilcsoport van jelen, akkor az (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sója, pl. ásványi savaddíciós sója, pl. hidroklorid vagy hidrobromid só vagy szerves sav sója, pl. citrátja, tartarátja, maleátja, fumarátja vagy oxalátja formájában izoláljuk, vagy ha a szubsztituens karboxilcsoport, akkor az (I) általános képletű vegyületek alkálifém sója, pl. nátrium- vagy káliumsója formájában állíthatjuk elő. A fenti sók és az optikai izomerek előállítása a találmány körébe esik. Az (I) általános képletű spiro-vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói új Vegyületek, amelyek gyomornedv elválasztást gátló, gyulladást gátló, fájdalomcsillapító és más hatásokkal rendelkeznek emlősökön (emberen, patkányon, egéren, tengeri malacon, kutyán és sertésen), és értékes fekélygátló, gyulladásgátló, fájdalomcsökkentő hatást mutatnak és alkalmazhatók akut vagy krónikus gasztritisz, artritisz, lumbágó és más betegségek kezelésében, mint gyógyászati hatóanyagok. A találmány szerint előállított vegyületekkel megelőzhetjük az emésztő rendszerben fellépő fekélyre hajlamos pácienseknél a fekély kialakulását és a már meglévő emésztő rendszeri fekélyeket kezelhetjük. A gyógyászati alkalmazás során az (I) általános képletű vegyületeke; orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy önmagában ismert hígítókkal kiszerelve, megfelelő dózisformában, pl. tabletta, por, kapszula, injekció vagy kúp formájában. Az ajánlott dózis a kezelendő beteg állapotától, az alkalmazás módjától stb. függ. A nor mális orális dózis a fekély kezelésére vagy akut vagy krónikus gasztritisz kezelésére kb. 1 mg—20 mg (I) általános képletű vegyület/testsúly kg dózisonként és adagolása 1—3-szor történik naponta. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat az 1. reakcióvázlattal szemléltetett szintézissel vagy ezzel analóg módon állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban az A gyűrű jelentése a fenti. A reakcióvázlat 1. lépését úgy hajtjuk végre, hogy szalicilsav-származékot a-halogén-y-butirolaktonnal, pl. «-bróm-y-butirolaktonnal kondenzáljuk bázis, pl. nátriumhidrid, nátriumkarbonát, vagy káliumkarbonát jelenlétében. A szintézis 2. lépésében az 1. lépés termékét vagy az észtercsoport hidrolízise és az 1. lépéssel kapott termék laktonizálása után kapott terméket Dieckmannkondenzálásnak vetjük alá szerves bázis, pl. trietilamin l,4-diazabiciklo-[2,2,2]-oktán vagy 1—8-diazabiciklo-[5,4,0]-7-undecén jelenlétében. Az (I) általános képletű spiro-vegyületet előállíthatjuk egy lépéssel is oly módon, hogy a reakció első lépésének termékét a fenti bázis jelenlétében Dieckmann-kondenzálásnak vetjük alá és katalizátorként a fent említett dekarboxilezést elősegítő katalizátort használjuk. A (III) általános képletű kiindulási anyagként valamennyi (I) általános képletű vegyületet is használhatjuk és más (III) általános képletű vegyületeket a fenti módszerekkel állíthatunk elő. így például a (III) általános képletű acetil-szubsztituált vegyületet a (II) képletű vegyülettel analóg acetil-szubsztituált vegyület dekarboxilezésével állíthatjuk elő. A (III) általános képletű aminoszubsztituált vegyületet a megfelelő nitroszubsztituált vegyület redukciójával állíthatjuk elő. Valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol Rl jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal ciklikus aminocsoportot képez, — úgy állíthatunk elő, ha valamely (V) képletű vegyületet reduktív alkilezésnek vetünk alá, vagy a (VI) képletű vegyületet alkilezzük. R1 és R2 jelentésében az 1—4 szénatomos alkilcsoportok 1—4 szénatomot tartalmazhatnak, például metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, izobutil-, szék butil- vagy terc-butilcsoport. A szomszédos nitrogénatommal együtt ciklusos aminocsoportot képező R1 és R2 például 5- vagy 6-tagú ciklusos aminocsoportot jelenthet, ami további heteróatomként nitrogént vagy oxigént tartalmazhat. Az 5- vagy 6-tagú ciklusos aminocsoportra példaképpen megemlíthetjük a pirrolidinil-, a piperidino- a piperazinil-, a morfolinocsoportot (és a piperazinil csoport) adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilvagy etilcsoporttal, fenil-1—4-szénatomos alkilcsoporttal, pl. benzilcsoporttal vagy 2—4 szénatomos alkanoil-, pl. acetil- vagy propionilcsoporttal lehet a 4-helyzetben szubsztituálva. A reduktív alkilezést úgy végezhetjük, hogy az (V) képletű vegyületet katalitikus redukciónak vetjük alá és katalizátorként például platinaoxidot, palládiumot vagy Raney-nikkelt használunk a bevezetendő R1 és R2-nck megfelelő karbonilvegyület, például formalin acetaldehid vagy aceton jelenlétében. A reakcióhőmérséklet 10—100 "C. A (VI) képletű vegyület alkilezése alkilezőszerrel, pl. alkilhalogeniddel, pl. metiljodiddal, etiljodiddal, etilbromiddal vagy izopropilbromiddal, végezhetjük, vagy a (VI) képletű vegyületet fent említett módon reduktív alkilezésnek vagy fémhidriddel végzett pl. nátriumcianobórhidriddel végzett reduktív alkilezésnek vetjük alá. A ciklusos aminocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet pl. y,y'-dihalogénalkánnal, pl. 1,4-dibrómbutánnal vagy 1,5-dibrómpentánnal, bisz-(2- -jódetil)-éterrel, ß, fi'-dihalogénetilamin N-alkil-származékával, pl. N-metil-ß, ß'-diklordietilaminnal, N-etil-ß, ß'-dijcddietilaminnal vagy ennek N-aralkil-származékával, pl. N-benzil-ß,ß'-dijoddietilaminnal reagáltatjuk. A (VII) általános képletű vegyület előállítása oly módon történhet, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet redukáljuk. A (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyület előnyösen az 5- vagy 7-helyzetben 1-hidroxictil vagy acetilcsoporttal lehet helyettesítve. A redukciót a (VIII) általános képletű vegyület nátriumbórhidriddel történő kezelésével végezzük megfelelő oldószerben enyhe feltételek mellett úgy, hogy a 3-karbonilcsoport sértetlen maradjon. Az alábbi farmakológiai teszt, valamint a példák a találmány további részleteit szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. Farmakológiai teszt A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati hatását patkányokon végzett gyomornedv elválasztás gátló teszt segítségével vizsgáltuk, A teszt eredményét a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
