184896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-alfa-amino-szubsztituált szteroid származékok előállítására

1. példa

(2S)-2-amino-N-[(20S)-20-hidroxi-5a-pregnán-3a-il]-propionamid (hidroklorid és bázis)

A) lépés: 2-[l,l-dimetil-etoxi-karboniIamino]-N-[(20S)-20-hidroxi-(5a)-pregnán-3a-il]-propionamid

9

1,92 g (20S)-3ot-amino-5a-pregnán-20-olt és 2,27 g terc-butiloxikarbonil-L-alanint (BOC-L-alanin) 60 cm3 kloroformban és 12 cm3 piridinben oldunk. Az oldatot

0— 5 C°-on iners atmoszférában keverjük és 1,14 g

1- etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. 1 óra 15 perc múlva ismét hozzáadunk 1,15 g l-etiI-3-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, majd az elegyet 50 percig keverjük

0—5 C°-on, majd az egészet szárazra pároljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felvesszük, etilacetáttal extraháljuk, nátrium-kloriddal telitett vizes oldattal, majd normál vizes sósav-oldattal és ismét vizes nátrium-kloriddal telített oldattal mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, izopropiléterből kristályosítjuk, izoláljuk, izopropiléterrel mossuk, 60 C°-on csökkentett nyomáson szárítjuk és a kívánt terméket kapjuk. Olvadáspont: 171 C°.

B) lépés : (2S)-2-Amino-N-[(20S)-20-hidroxi-5a-pregnán-3a-il]-propionamid-hidroklorid és bázis

1. változat: Inert atmoszférában 1,55 g, az A) lépésben kapott terméket 100 cm3 nitrometánban szuszpendáfunk, majd 10 percig sósavat buborékoltatunk a szuszpenzión keresztül és 20—25 C°-on 35 percig keverjük, a sósav feleslegét eltávolítjuk, a maradékot elkülönítjük, etiléterrel mossuk, 60 C°-on csökkentett nyomáson szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 990 mg kívánt hidrokloridot kapunk. Op. : 220 C° körül.

2. változat: Inert atmoszférában az A) lépésben kapott termékből 2,7 g-ot 10 cm3 etanolban feloldunk, 40 cm3 3,5 n sósavas etanolt adunk hozzá és az elegyet 8 óráig keverjük, szárazra pároljuk, etilacetátban felvesszük, lehűtjük, elválasztjuk, etilacetáttal mossuk, 60 C°-on csökkentett nyomáson szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 2,2 g kívánt hidrokloridot kapunk. Op : 220 C° körül.

A bázis előállítása : 1,74 g hidrokloridot 100 cm3 30% vizet tartalmazó tetrahidrofuránban feloldunk, 4 cm3 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá és az elegyet száraza pároljuk, 100 cm3 kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, szárazra pároljuk és etilacetátból átkristályosítjuk. 1,27 g kívánt bázist kapunk. Op. : 224 C°.

A fenti módszert követve az alábbi (S) általános képletéi vegyületeket állítottuk elő:

10

184896

5

10

15

20

25

Az I általános képletéi vegyietekben

Példa

szára

Változat

Kiindulási aminosav

r3

Op.

2.

1 +

BOC-L-glutam insav

O

CH-—CH2—CH2—COOH(S)

220 C° (hidroklorid)

megjegyzés

r

nh2

3.

1

BOC-L-szerin

O

CH—CH2OH (S)

I

210 C° (hidroklorid)

1

NH^

4.

1

BOC-L-fenil -alanin

(4) képletű csoport (S)

240 C° (hidroklorid)

5.

1

BOC-L-triptofán

(5) képletű csoport (S)

135 C° (bázis)

6.

2

BOC-L-prolin

(6) képletű csoport (S)

275 C° (hidroklorid)

7.

CFgCOOH

BOC-glicil-glicin

O

ch2- nh—co—ch2nh2

240 C° (hidroklorid) (200, majd 252 C° bázis)

Megjegyzés a 2. példához: az L-glutaminsav második savas csoportját benzilészter formájában védjük és ecet- 55 savban palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel szabadítjuk fel a BOC hasítása előtt.

8. példa

N-[(20S)-20-hidroxi-5«-pregnán-3«-il]-piridin-3- -karboxamid

Inert atmoszférában 960 mg (20S)-3a-amino-5a-preg- 65 nán-20-olt és 813 mg nikotinsavat 30 cm3 kloroformban

és 6 cm3 piridinben oldunk és 582 mg l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. 3 óra 30 perc múlva keverés közben 291 mg l-etil-3- -(3-dimetiIamino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá és az egészet 16 óráig keverjük, szárazra pároljuk, 30 cm3 vízben felvesszük, lehűtjük, elválaszt- 60 juk, vízzel mossuk, 80 C°-on csökkentett nyomáson szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 920 mg kívánt terméket kapunk. Op. : 258 C°. [a]D= + 14,5° ± 1° (c= 1% piridin).

6