184896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-alfa-amino-szubsztituált szteroid származékok előállítására
11 184896 2-Amino-N-[(20S)-17a,20-dihidroxi-5a-pregnán-3a-il]-acetamid-hidroklorid Az 1. példa 2. változatában leírt módszert követjük, kiindulási anyagként BOC-glicint és (20S)-3a-amino-5a-pregnán-17oc,20-diolt használunk és a kívánt terméket kapjuk. Op.: 200 C° körül. [a]D=+4°±r (c 1,5% etanol 95°). A kiindulási (20S)-3a-amino-5a-pregnán-17a,20-diolt az alábbi módon állíthatjuk elő: 9. példa 1. lépés: (Z)-(5x)-pregn-17(20)-én-3[í-ol 59,4 g trifeniletil-foszfónium-bromidot 16,1 g kálium-terc-butilát 160 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatához adunk, az elegyet 30 percig keverjük, 23,2 g epiandroszteront adunk hozzá, majd 15 percig keverjük és jegesvízbe öntjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, szilícium-dioxid-oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 7: 3 arányú elegyét használjuk, majd az elegyet metanolból kristályosítjuk, lehűtjük, izoláljuk és szárítjuk. 23,1 g kívánt terméket kapunk. Op. : 160C°. 2. lépés : (Z)-3oc-azido-(5a)-pregn-17(20)-én 1,92 g etil-azodikarboxilátot és 3,02 g difenil-azidofoszfátot hozzáadunk 1,66 g fenti termék 30 cm3 benzollal és 5 cm3 tetrahidrofuránnal készített elegyéhez, majd az elegyet jeges fürdőben keverjük és 20 percig 2,88 g trifenilfoszfin 30 cm3 benzollal készített oldatát adjuk hozzá és az egészet 40 percig keverjük 10 C°-on. Az elegyet 2 n sósav-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és szilícium-dioxid-oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként heptánt, majd heptán és etiléter 1: 1 arányú elegyét használjuk. 1,67 g kívánt terméket kapunk kristályok formájában. Op. : 114 C°, metanolból történő átkristályosítás után. 3. lépés : (Z)-5«-pregn-17(20)-én-3x-amin (és hidrok lórid) 14,5 g (Z)-3a-azido-(5oc)-pregn-17(20)-ént feloldunk 290 cm3 tetrahidrofuránban, majd az elegyet melegítés közben keverjük 25—27 C°-on és 1 órán keresztül 800 mg lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig ismét keverjük, a hidrid feleslegét metanollal eltávolítjuk, a maradékot leszűrjük és a szűrletet vizes Seignette-sóval, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és 13,1 g kívánt amin-kristályokat kapunk. Op.: körülbelül 90 C°. A bázist 150 cm3 etilacetátban és 30 cm3 metilén-kloridban feloldjuk és 27 cm3 1,7 n sósavas etilacetátot adunk az oldathoz. Az egészet izoláljuk, etilacetáttal mossuk és a kapott kristályokat csökkentett nyomáson szárítjuk. 13,2 g hidroklorid-kristályokat kapunk. Op. : 300 C° felett. [a]D 1%-nál 10% vizet tartalmazó piridinben=+38,5° ±1,5°. 12 4. lépés : N-[(Z,5a)-pregn-17(20)-én-3a-il]-trifluoracetamid Inert atmoszférában 16,5 g, a 3. lépés szerint kapott hidrokloridot 165 cm3 metilén-kloridban és 16,5 cm3 piridinben szuszpendálunk, a szuszpenziót 5 C° körüli hőmérsékletre hűtjük és 5 perc alatt 16,5 cm3 trifluorecctsav-anhidridet vezetünk a szuszpenzióba, melyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertetünk, csökkentett nyomáson szárazra párolunk, 200 cm3 vizet adunk hozzá, majd az egészet izoláljuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 18,1 g kristályt kapunk. Op. : 204 °C 5. lépés : N-[(20S)-17a,20-dihidroxi-(5a)-pregnán--3a-ilj-trifluoracetamid Inert atmoszférában 18,1 g fent kapott terméket feloldunk 100 cm3 metiletilketonban, majd 9 g dihidrát trimeti!amin-N-oxidot adunk hozzá, 360 mg ozmium-tetrox d 71 cm3 metiletilketonnal készített oldatával együtt. Az oldatot két óráig visszafolyató hűtő alatt melegi'jük, hagyjuk lehűlni és 200 cm3 nátrium-tioszulfát 10/ó-os vizes oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, dekantáljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajat szilícium-dioxid-oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként benzol és etilacetát 7:3 arányú elegyét használjuk. 14 g terméket kapunk. Op. : 172 C°, majd 192 C°. 6. lépés : (20S)-3a-amino-5a-pregnán-17x,20-diol Inert atmoszférában 4 g fent kapott terméket feloldunk 20 cm3 metanolban, majd 8 cm3 nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az egészet másfél óráig keverjük. 50 cm3 víz hozzáadásával 10 percig keverjük, elválasztjuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson 40 C°-on szárítjuk és 3 g kívánt terméket kapunk. Op. : 210 Cr. 10. példa 2-Amino-N-[(20S)-20-hidroxi-19-nor-(5«)-pregnán-3a il]-acetamid-hidroklorid Az 1. példa 1. változata szerint járunk el, kiindulási anyagként BOC-glicint és (20S)-3a-amino-19-nor-(5a)-pregnán-20-olt használunk. A kívánt termék keletkezik, amely 270 C° körül szublimálás közben olvad. [a]D= = +39,5° ± 1,5° (c=l% metanol). A kiindulási (20S)-3a-amino-19-nor-(5a)-pregnán-20-olt az alábbi módon állíthatjuk elő: A 9. példa 1., 2. és 3. lépésében a (Z)-5a-pregn-17(20)-én-3cc-amin előállításához használt módszert alkalmazzuk és 19-nor-epiandroszteronból (Z)-5a-19-nor-pregn-17(20)-én-3a-amint állítunk elő. Nitrogén-áramban 156 mg nátrium-bórhidridet 5 cm3 tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 0,5 cm3 bór-trifluoridéterát 2,5 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 C°-on cseppenként és az. elegyet 1 óráig jeges fürdőben keverjük. 296 mg (Z)-5a-19-nof-pregn-17(20)-én-3a-amin 3 cm3 tetrahidrofuránnal ké-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
