184896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-alfa-amino-szubsztituált szteroid származékok előállítására
7 184896 8 hogyha az (I) általános képletű származékot sztöchiometrikus mennyiségű ásványi vagy szerves savval reagáltatok. A sókat a megfelelő bázisok izolálása nélkül állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított származékok érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen immunoterápiás tulajdonságokat mutatnak. Különösen alkalmasak immúnreakciók kiváltására. Ezeket a tulajdonságokat az alábbi kísérleti részben írjuk le. Ezek a tulajdonságok indokolják, hogy az (I) általános képletű 3-(amino-szubsztituált)-szteroid-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyszerként alkalmazzuk. Gyógyszerként tekinthetők előnyösen azok az (I) általános képletű új 3-(amino-szúbsztituált)-szteroidszármazékok, ahol X jelentése (2) képletű csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett addíciós sói. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, mint gyógyszerhatóanyagok, ahol X jelentése (3) képletű csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett addíciós sói. Különösen előnyösek az alábbi származékok: a 2-amino-N-[(20S)-20-hidroxi-(5a)-pregnán-3a-il]-propionamid ; (2S)-2-amino-N-[(20S)-20-hidroxi-(5a)-pregnán-3a-ilj-3-(lH-indol-3-il)-propionamid ; 2-amino-N-[(20S)-20-hidroxi-19-nor-(5a)-pregnán-3«-il]-acetamid és a 2-amino-N-[(20S)-20-hidroxi-(5a)-pregnán-3a-il]-N-metil-acetamid, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddlciós sói. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket például bizonyos limfociták hiányából adódó autoímmún betegségek kezelésére használhatjuk, ezek lehetnek egy szerv kötőszövetének aspecifikus megbetegedései, például reumatoid artritisz vagy szisztémás lupusos etitematozus vagy a szerv specifikus betegségei is lehetnek, például pajzsmirigy-gyulladás, pemfigus, vagy haemolizáló anaemia. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket az antibioterápiában kiegészítő kezelésre vagy rákellenes kemoterápiában használhatjuk. A származéktól függően a szokásos dózis a kezelendő betegtől és a panasztól függően 10 mg—1 g-ig változhat naponta orális adagolásnál emberen, a 14. példában használt származék esetében, ha azt antibioterápiában használjuk adjuvánsként. Az (I) általános képletű származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddlciós sói felhasználhatók gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek legalább egy fent említett származékot vagy azok sóit tartalmazzák hatóanyagként. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddlciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények az emésztőrendszeren keresztül vagy parenterálisan juttathatók a szervezetbe. Ezek a gyógyszerkészítmények szilárd vagy folyékony formában állíthatók elő, ilyen formák a humángyógyászatban szokásos gyógyszerkikészítési formák, például sima vagy cukorbevonatú tabletták, zselatinkapszulák, granulák; kúpok vagy injektálható készítmények, melyek előállítása a szokott módon történik. A hatóanyagokat segédanyagokkal keverjük össze. Ilyen segédanyagok például a talkum, a gumiarábikum, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy neír-vizes oldószerek, állati vagy növényi eredetű zsíros anyagok, paraffin-származékok, glikolok, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerek és tartósítószerek. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat, amenynyiben nem ismeretesek, a következő módon állíthatjuk elő: valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol Rt jelentése a fenti — etil-trifenilfoszfónium-bromid feleslegével és kálium-terc-butilát feleslegével reagáltatunk és így (VI) általános képletű terméket kapunk — ahol R1 jelentése a fenti — és ezt a vegyületet például toziláttá alakítjuk, majd nátrium-aziddal vagy közvetlenül difenil-azidofoszfáttal etil-azodikarboxilát és trifenilfoszfin jelenlétében reagáltatjuk és így (VII) általános képletű azidot kapunk — ahol Rj jelentése a fenti — és a 3-helyzetben a konfiguráció az (V) vagy (VI) képletű vegyületéhez képest megfordul és a vegyületet ezután például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk és így (IIA) általános képletű amint kapunk — ahol R, jelentése a fenti —, e vegyületet vagy izoláljuk vagy például katf lizátor, előnyösen ródium-, platina- vagy palládiumkat; lizátor jelenlétében hidrogénezéssel redukáljuk és így (IIB) általános képletű vegyületet kapunk — ahol R, jelentése a fenti — vagy diborán segítségével hidráljuk és így (IIC) általános képletű terméket kapunk — aho R, jelentése a fenti — és a terméket izoláljuk vagy például krómsavval oxidáljuk és így (IID) általános képletű terméket kapunk — ahol R, jelentése a fenti — vagy cisz-dihidroxilezésnek vetjük alá, például ozmium-antiidriddel trimetiloxamin jelenlétében, miután az ami it adott esetben könnyen hidrolizálható csoporttal, például trifluoracetil-csoporttal megvédjük és így (IIE) általános képletű terméket kapunk — ahol R jelentése a fent definiált védőcsoport vagy hidrogénatom és Rj jelentése a fenti — és a kapott vegyületet, ha R jelentése hidrogénatom, akkor izoláljuk, vagy ha R jelentése védőcsoport, akkor a védőcsoport eltávolítására alkalmas szerrel reagáltatjuk, például trifluoracetil-csoport esetében lúgos hidrolízisnek vetjük alá, majd a kapott szabad ami it izoláljuk, vagy oxidálásnak vetjük alá, például krőmsavval és ekkor (IIF) általános képletű terméket kapunk — ahol R és Rj jelentése a fenti — amely terméket, ha R jelentése hidrogénatom, akkor izolálunk vagy ha R jelentése védőcsoport, akkor a védőcsoport eltávolítására alkalmas szerrel reagáltatjuk, majd a szabad amint izoláljuk vagy például nátrium-bórhidriddel redukálj ak és (IIG) általános képletű terméket kapunk — aho: R és Rj jelentése a fenti — melyet, ha R jelentése hidrogénatom, izolálunk vagy ha R jelentése védőcsoport, akkor a védőcsoport lehasítására alkalmas szerrel reagáltatunk, majd a szabad amint izoláljuk. A (II) általános képletű termékek előállítását a példáknál mutatjuk be. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 SS 60 65 5
