184892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- [3- (4-dihidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido - 3-tiometil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
3 184892 A találmány tárgya eljárás az I általános képletü új szubsztituált 7- {[3-(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido}-3-tiometil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok bázisokkal alkotott farmakológiailag elviselhető sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben A 4-hidroxi-fenil- vagy 2-tienil-csoportot, Y hidrogénatomot vagy metoxicsoportot, Hét 4-metil-5,6-dioxo-l,2,4-triazín-3-il-, 2-metil-5,6- -dioxo-l,2,4-triazin-3-il-, l-vinil-tetrazol-5-il-, 1-al- Iil-tetrazoI-5-il-csoportot vagy egy olyan (a) általános képletü csoportot jelent, amelyben n értéke 1, 2 vagy 3 lehet, és Rj hidroxil-, amino-, dimetil-amino-, acetil-amino-, amino-karbonil-, amino-karboníl-amino-, amino-szulfonil-amino-, metil-karbonil-, metil-szulfonil-amino-, hidroxi-szulfonil-amino-, metil-szulfonil-, metil-szulfinil-, karbonsavvagy szulfonsav-csoportot jelent, továbbá a —(CH2)nR1-csoport egy 2—4 szénatomos alkilcsoportot is jelenthet, E hidrogénatomot és R ciklopropilcsoportot vagy egy —NH—R2 általános képletü csoportot jelent, és ebben a csoportban R2 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent, R továbbá 4'-hidroxi-cikIohexil-amino-csoportot jelent, R (b) általános képletü csoportot is jelenthet, és ebben n értéke 0 vagy 1, Rj és R4 azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot, hidroxil- vagy amino-szulfonil-csoportot jelentenek. A farmakológiailag elviselhető sók például alkálivagy alkáliföldfémsók, így nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, ammóniumsók, szerves aminsók, így trietil-aminnal vagy dicikíohexil-aminnal alkotott sók lehetnek. A találmány egyik különösen előnyös megoldási módja szerint az I általános képletben R a (c) általános képletü csoportot jelenti, és ebben a képletben n értéke 0 vagy 1 lehet, és R3 hidrogénatomot, hidroxil- vagy amino-szulfonil-csoportot jelent vagy R p-(amino-szulfoniI)-m-hidroxi-anilino-csoportol vagy ciklopropil-, propil-amino-, izopropil-amino-, ciklopentil-amino-, ciklohexil-amino- vagy 4'-hidroxi-ciklohexil-amino-csoportot jelent, E hidrogénatomot képvisel, és A, Y és Hét a fent megadott jelentésűek. Az I általános képletü cefalosporin-vegyületek két tautomer alakban, nevezetesen a laktim-, illetve a laktám-típusú alakban létezhetnek. Különösen a mindenkori oldószertől és az R szubsztituens jellegétől függ az, hogy a két I, illetve I' általános képletü alak közül melyik van túlsúlyban. Magától értetődik, hogy az előbbiekben említett I általános képletü vegyületek mindig mindkét tautomer alakot magukban foglalják. Az I általános képletü vegyületek — a képletben csillaggal jelölt — aszimmetrikus szénatom következtében a mindkét lehetséges R-, illetve S-konfigurációban, de ennek a két konfigurációnak keverékeként is létezhetnek. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek D=R-konfigurációjúak. Ha a végtermék D,L-alakban keletkezik, úgy a tiszta D-, illetve L-diasztereoizomereket preparatív folyadék-kromatográfia (HPLC) segítségével sikerül előállítani. Az I általános képletü vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő : a) Egy II általános képletü vegyületet — ebben a képletben A, Y és Hét a fenti jelentésűek, E' hidrogénatom vagy védőcsoport — egy III általános képletü pirimidinszármazékkal — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és B —NCO képletü csoportot vagy —NHCOOH képletü csoport reakcióképes származékát, például —NHCOC1, —NHCOBr vagy (d) képletü csoportot jelent, ezek közül az —NCO és —NHCOC1 képletü csoportok különösen előnyösek — reagáltatunk. Ebben a reakcióban olyan III általános képletü pirimidin-származékok keverékeit is használhatjuk, amelyek képletében B az előbb említett jelentések közül részben az egyiket, részben a másikat, például az —NCO, illetve —NH—COC1 képletü csoportokat egyidejűleg egymás mellett tartalmazza. Ha E' hidrogénatomot jelent, úgy a II általános képletü kiindulási vegyületeket szervetlen vagy szerves sóik alakjában, például trietil-ammóniumsó vagy nátriumsó alakjában alkalmazhatjuk. Ekkor a reakciót víz és vízzel elegyedő szerves oldószer (ilyenek például a ketonok, így aceton ; a ciklusos éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán; a nitrilek, így acetonitril; a formamidok, így dimetil-formamid ; dimetil-szulfoxid vagy az alkoholok, így az izopropanol) elegyében vagy hexametapolban hajtjuk végre. Ilyenkor a reakciókeverék pH-ját bázis hozzáadásával vagy pufferoldat alkalmazásával 2,0 és 9.0 között, előnyösen 6,5 és 8,0 között tartjuk. A reakciót azonban vízmentes szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban vagy metilén-kloridban, bázis, előnyösen trietil-amin, dietil-amin vagy N-etil-piperidin hozzáadásával is végrehajthatjuk. A reakciót továbbá víz és vízzel nem elegyedő oldószer (ilyenek például az éterek, így dietiléter ; a halogénezett szénhidrogének, így kloroform vagy metilén-klorid; széndiszulfid ; a ketonok, így izobutil-metil-keton; észterek, így etil-acetát; aromás oldószerek, így benzol) keverékében is végrehajthatjuk; ilyenkor célszerű erősen keverni, és a reakciókeverék pH-ját bázis hozzáadásával vagy puíTer-oldat alkalmazásával 2,0 és 9.0 között, előnyösen 6,5 és 8,0 között tartani. A reakciót azonban egyedül vízben is, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében vagy pufferoldat hozzáadásával is végrehajthatjuk. Ha E' trimetil-szilil-csoportot jelent, azaz ha a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként a II általános képletü vegyületek szilil-származékait (például mono-, vagy célszerűen az amino- vagy karboxilcsoporton szililezett di-trimetil-szilil-származékokat) használjuk, és ezeket III általános képletü vegyületekkel reagáltatjuk, úgy általában célszerűen vízmentes és hidroxilcsoport-mentes oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben, így metilén-kloridban vagy kloroformban, benzolban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy dimetil-formamidban stb. dolgozunk. Ilyenkor nem szükséges bázist hozzáadni, de egyes esetekben ez mégis előnyös lehet azért, hogy a termék tisztaságát és kitermelését javítsuk. Az adott esetben hozzáadott bázis előnyösen tercier alifás vagy aromás amin, például piridin vagy trietil-amin vagy szterikus gátlás következtében nehezen acilezhető szekunder amin, például diciklohexil-amin lehet. Ha E' könnyen lehasítható védőcsoportot, például difenil-metil- vagy pivaloiloxi-metil-csoportot jelenti, úgy 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
