184892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- [3- (4-dihidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido - 3-tiometil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
5 184892 6 szintén előnyös aprotikus oldószerben, például vízmentes metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban dolgozni. Az alkalmazott bázist a meghatározott pH-érték betartására szükséges mennyiségben alkalmazzuk. Abban az esetben, amikor a pH-t nem mérjük, és nem állítjuk be, vagy amikor a hígítószerben nincs elegendő víz ahhoz, hogy ez a mérés lehetséges vagy ésszerű lehessen, akkor a II általános képletű nem-szililezett vegyületek alkalmazása esetén előnyösen 1,0—2,0 mól egyer.érték bázist alkalmazunk. Szililezett vegyületek alkalmazásakor előnyösen egy mól-egyenértékig terjedhető bázismennyiséget adunk hozzá. Bázisként elvileg a szerves kémiában szokásosan alkalmazott bármely szerves vagy szervetlen bázis, például alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, alkáliföldfém-oxidok, alkáli- és alkáliföldfém-karbonátok és -hidrogén-karbonátok, ammónia, primer, szekunder és tercier alifás és aromás amínok, valamint heterociklusos bázisok használhatók. Féldaként megemlítjük a nátrium-, kálium- és kalcium-hidroxidot, kalcium-oxidot, nátrium- és kálium-karbonátot, nátrium-és kálium-hidrogén-karbonátot, etil-amint, metil-etil-amint, trietii-amint, hidroxi-etil-amint, anilint, dimeűl-anilint, piridint és piperidint. Szililezett kiindulási vegyületek alkalmazásakor azonban a bázisokra fent megadott korlátozásokat figyelembe kell venni. Pufferrendszerként bármely szokásos puffer-keveréket, például foszfátpuffert, citrátpuffert és trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-pulíert használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat. Általában —20 °C és +50 °C közötti, előnyösen 0 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A II és 111 általános képletű kiindulási anyagokat egymással ekvimolekuláris mennyiségben reagáltathatjuk. Egyes esetekben azonban nagyon is célszerű lehet a kettő közül az egyiket fölöslegben alkalmazni, hogy ezáltal a végtermék tisztítását megkönnyítsük vagy a kitermelést fokozzuk. b) A IV általános képletű ureido-karbonsavakat — ebben a képletben A és R a fenti jelentésűek —, ezek sóit vagy reakcióképes származékait az V általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-származékokkal — ebben a képletben E', Y és Hét a fent megadott jelentésűek — reagáltatjuk. A IV általános képletű ureido-karbensavak reakcióképes származékaiként például a savanhidridek, így a klórhangyasav-észterekből, például klórhangyasav-etilvagy izobutil-észterből származók vagy a reakcióképes észterek, például a p-nitro-fenil-észter vagy az N-hidroxi-szukcinimid-észter vagy a reakcióképes amidok, például az N-karbonil-imidazol, de a savhalogenidek, például a megfelelő savklorid vagy savazid is figyelembe vehetők. Elvileg azonban a B-laktám-kémiában ismeretes minden kapcsolási módszer alkalmazható. A 7-amino-cefalosporánsav-származékokat előnyösen könnyen lehasítható védőcsoporttal védett származék alakjában alkalmazzuk. Erre a célra például az olyan V általános képletű vegyületek vehetők figyelembe, amelyek képletében E' hidrogénatom kivételével a fent megadott jelentésű ; különösen előnyös származék g difenil-metilészter, terc-butilészter, trimctil-szililészter vagy az N,0-bisz-trimetíl-szililszármazék. Az ureidokarbonsavakat, ezek sóit vagy reakcióképes származékait a 7-amino-cefalosporánsav-származékokkal például oldószerben, —40 °C és +40 CC közötti hőmérsékleten, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk. Ha például az ureido-karbonsav egyik anhidridjét, például klórhangyasav-etilészterrel kapott anhidrídjét alkalmazzuk, úgy a reakciót hűtés közben, például —10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten, tercier amin, például trietil-amin vagy N,N-dimetil-anilin jelenlétében, oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, kloroformban, dildór-metánban, hexametapolban vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Ha például az ureido-karbonsav N-hidroxi-szukcinimid-észterét az V általános képletű származékkal reagáltatjuk, úgy a reakciót előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerben, például dimetil-formamidban, diklór-metánban, dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében hajijuk végre. Magának a IV általános képletű ureido-karbonsavnak vagy sójának reagáltatását az V általános képletű vegyületekkel előnyösen kondenzálószer, például N,N'-diklór-hexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. c) Egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben A, R és Y a fenti jelentésűek, és E' hidrogénatomot jelent — egy VII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Hét a fent megadott jelentésű, és M hidrogénatomot vagy alkálifém- vagy alkáliföldfématomot jelent — reagáltatunk. Erre a célra például a VI általános képletű vegyületet például 5-vinil-2-merkapto-1,2,3,4-íetrazollal oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, acetonban, metil-etil-ketonban, telrahidrofuránban, acetonitrilben, etil-acetátban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, kloroformban vagy ezen oldószerek elegyében reagáltatjuk. Előnyösen erősen poláris oldószert, például vizet alkalmazunk. Ebben az esetben a reakciókeverék pH-értékét előnyösen 2 és 10 között, különösen előnyösen 4 és 8 között tartjuk. A kívánt pH-értéket pufTeroldat, például nátriumfoszfát-oldat hozzáadásával állíthatjuk be. A reakciókörülmények nem különösen korlátozottak. A reakciót rendszerint 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, néhány óra alatt hajtjuk végre. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y metoxiesoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y hidrogénatomot jelent, metanol jelenlétében M+OCH3~ általános képletű alkálifém-metiláttal —■ ebben a képletben M+ alkálifématomot jelent —■, m ajd halogénezőszerrel reagáltatunk. Erre a célra olyan 1 általános képletű cefalosporint, amelynek képletében Y hidrogénatomot jelent, iners oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, etilén-glikol-dimetiléterben, metilén-kloridban, kloroformban, dimetil-formamidban, metanolban stb. vagy két ilyen oldószer elégj ében, feloldjuk vagy szuszpendáljuk. A kapott oldathoz vagy szuszpenzióhoz metanollal együtt alkálifém-metilátot adunk. Az így kapott keveréket reakcióba hozzuk, majd halogénezőszerrel reagáltatjuk. Ebben a reakcióban a metanolt fölöslegben alkalmazzuk és az alkáíifém-metilát mennyisége az alkalmazott cefalosporin egy egyenérték mennyiségére számítva, előnyösen 2—6 egyénének. A „fölösleg” kifejezés a cefalosporin egy egyenérték mennyiségére számítva, egy egyenértéknél nagyobb mennyiséget jelent. Mindegyik reakciót —120 ° és —10 °C közötti, előnyösen —100 CC és —50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Elegendő 5—30 per•5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
