184890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás megnövelt stabilitású, antimikrobiális hatású készítmény előállítására
3 184890 4 A találmány tárgya eljárás megnövelt stabilitású, antimikrobiális hatású készítmény előállítására. Közelebbről a találmány a D-7-[a-(4-hidroxi-6-metil-nikotinamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót [a továbbiakban „AJ vegyidet’’-ként fogjuk röviden említeni] és egy stabilizátort tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására vonatkozik. Az A) vegyületről ismeretes, hogy antimikrobiális hatású. Az A) vegyidet injektálással történő beadása céljából injektálható oldatot rendszerint frissen készítenek, mégpedig úgy, hogy a porított vagy fagyasztva szárított A) vegyidetet feloldják egy alkalmas folyékony hordozóanyagban, például injektálásra alkalmas desztillált vízben. Megállapítható azonban, hogy az AJ vegyidet nem stabil még fagyasztva szárított formában sem és elveszíti antimikrobiális hatását szobahőmérsékleten történő hosszabb tárolásakor vagy erőteljesebb körülmények között. Az AJ vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények stabilitásának javítása céljából széleskörű kutatást folytattunk. Kutatásaink eredményeképpen felismertük, hogy az AJ vegyületet tartalmazó és megnövelt stabilitású antimikrobiális készítmény állítható elő, ha az AJ vegyületnek olyan injektálható vizes oldatát vetjük alá fagyasztva szárításnak, amelyhez előzetesen benzoesavat, nátrium-benzoátot vagy nikotinamidot adagoltunk. A találmány tehát eljárás megnövelt stabilitású, antimikrobiális hatású készítmény előállítására. A találmány értelmében lényegében úgy járunk el, hogy az A) vegyület injektálható vizes oldatához a fagyasztva szárítást megelőzően stabilizátorként benzoesavat, nátrium-benzoátot vagy nikotinamidot adagolunk, majd a pH értékét 6 és 9 közé beállítjuk és az oldatot fagyasztva szárítjuk. A stabilizátor mennyisége nem korlátozható adott koncentrációértékek közé, de általában az mondható, hogy a célszerű koncentrációtartomány 50—200 mg az AJ vegyület 1 g hatásegységére vonatkoztatva, ha többek között a stabilizáló hatást és a farmakológiai tulajdonságokat vesszük figyelembe. Az „1 g hatásegység” kifejezés alatt a jelen esetben olyan egységnyi mennyiséget értünk, amely ekvivalens 1 g szabad karbonsav formájú AJ vegyülettel a Bacillus subtilis ATCC 6633 törzzsel szemben kifejtett antimikrobiális aktivitás vonatkozásában. Általában egy felnőttnek naponta egy vagy több alkalommal injektálás útján az AJ vegyületből 0,5—2 g hatásegységet szükséges beadni. Az AJ vegyület fagyasztva szárítandó vizes oldatának pH-értéke 6 és 9 közötti tartományba eshet, előnyösen mintegy 6,5 és 8,5 közötti. A pH értékének beállítására foszfátokat, például nátrium- vagy nátrium-hidrogén-foszfátot, vagy pedig egy gyógyászatilag elfogadható pufferoldatot, például foszfátpuffer-oldatot használhatunk. További kisebb korrigálás céljából használhatunk nátrium-hidroxidot vagy sósavat is. A fagyasztva szárítandó vizes oldatban az AJ vegyület koncentrációja meglehetősen széles határok között változhat, általában azonban célszerűen az A) vegyület 10—20 vegyes %-os vizes oldatát hasznosítjuk. A fagyasztva szárítást ismert módon hajtjuk végre. A'találmány szerinti eljárással előállított antimikrobiális készítmény lényegesen megnövekedett stabilitását az AJ vegyületet tartalmazó, hagyományos módon előállított készítménnyel összehasonlításban az 1. példában mutatjuk be. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa Az AJ vegyületet (1 g hatásegység) összekeverjük külön-külön nátrium-benzoáttal, nikotinamiddal, etiléndiamin-tetraecetsav-nátriumsóval (EDTA-nátriumsóval) és nátrium-tioszulfáttal a későbbiekben ismertetésre kerülő táblázatban megadott mennyiségekben, majd ezután a kapott keverékeket, illetve magát az A) vegyületet (1 g hatásegység) külön-külön feloldjuk 0,1 millimol-os foszfátpuffer-oldatokban. Az így kapott oldatok mindegyikének pH-ját kismennyiségű nátrium-hidroxiddal vagy sósavval 7,5-re beállítjuk. Bakteriális szűrőn végzett szűréssel végrehajtott sterilizálást követően az oldatokat 25 ml térfogatú fiolákba töltjük és fagyasztva szárítjuk. Az A) vegyület így kapott fagyasztva szárított készítményeit 50 °C-on tartjuk 4, illetve 12 héten át, majd mindegyik készítményben megmérjük az AJ vegyület visszamaradt mennyiségét. A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg. Táblázat Stabilizator A ) vegyület megmaradt mennyisége (%) (mennyiség) a kísérlet kezdetekor 4 hét után 12 hét után Nátrium-benzoát (200 mg) 100 96 90 Nátr ium-benzoát (100 mg) 100 96 91 Nátrium-benzoát (75 mg) 100 95 89 Nátr ium-benzoát (50 mg) 100 95 90 Nátrium-benzoát (25 mg) 100 92 86 Nikotinamíd (100 mg) 100 95 88 100 88 79 EDTA-nátriumsó (2 mg) 100 90 __ Nátrium-tioszulfát (100 mg) 100 88 — 2. példa Az AJ vegyületből 0,5 g hatásegységnyi mennyiséget tartalmazó készítményt állítunk elő a következőképpen: Az AJ vegyületből 10 rész g hatásegységnyi mennyiséget és 1 súlyrész nátrium-benzoátot feloldunk injektálásra alkalmas desztillált vízben. Az így kapott oldat pH- ját 7 körüli értékre beállítjuk kis mennyiségű nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
