184883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás emlékezetjavítás gyógyszerkészítmények előállítására
9 184883 10 III. táblázat Adag Egységek Hatás foka Minőségi értékelés Mennyiségi értékelés állatok száma javulás mértéke, % hatás foka összes % %-os javulás késlekedés! időnél, másodperc 0—30 1 30—60 / 60—90 90—120 80,00 M/K c 14 71 D 6 3 2 3 16 40,00 M/K A 15 80 D 6 0 1 10 8 20,00 M/K A 16 75 D 4 0 1 9 0 10,00 M/K N 16 38 5,00 M/K N 15 60 Hatás foka: A — aktív (> vagy 75%); C — határterület (65—74%); N — hatástalan (25—64%); U — hanyatló (< 25%). Mennyiségi hatás foka: B —jelentős hatás (> vagy 20%): C — mérsékelt hatás (10%). Dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion előállítása Egy 9 literes 316 rozsdamentes autoklávba keverés közben beviszünk 744 g (3,2 mol) gamma-nitro-dimetilpimelátot, amely 15 g 20 %-os palládiumot tartalmaz szénre felvive. Ezután 3,78 liter vegytiszta metanolt adunk az elegyhez és a reaktor nyomását hidrogénnel 3,5 atmoszférára növeljük. A keverőt megindítjuk, ekkor egyenletes hidrogénfelvételt észlelünk körülbelül öt óra hosszat legfeljebb 43 C°-on. A hidrogénfelvétel megszűnése után a redukciós elegyet eltávolítjuk és a katalizátort kiszűrjük egy 12,7 mm-es Super-Cel ágyon egy közepes porozitású szinterezett üvegtölcsérben. Az átlátszó, vízhez hasonló oldatot egy 10 literes rotációs bepárlóban betöményítjük 45 C°-on (12 Hgmm). Abban az esetben, ha már nem jön le több desztillátum, akkor a fürdő hőmérsékletét 100 C°-ra engedjük emelkedni az illékony részek eltávolítása érdekében, továbbá azért, hogy elősegítsük a jelenlévő aminoészter gyűrűzáródását. Ily módon 553 g sötétsárga színű viszkózus olajat kapunk. Az 5-(béta-karboximetoxi-etil)-pirrolidin-2-on és a 2-oxo-pirrolidin-5-propánsav elegyét 600 ml metanolban oldjuk egy 5 literes négynyakú lombikban, amely mechanikus keverővei, y-csővel, visszafolyató hűtővel és hőmérővel van felszerelve. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 400 ml ionmentesített vizet, ezt követően pedig 296 g (3,70 mol) 50%-os nátriumhidroxid-oldatot. Az öblítést 200 ml vízzel végezzük és a végső hőmérsékletet 65 C°-ra állítjuk. A borostyánsárga színű oldatot ezután éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után a hidrolízis-elegyet közvetlenül egy 10 literes rotációs bepárlóba visszük és a metanolt 45 C°-on (12 Hgmm) lehajtjuk. Ezután 330 ml (3,8 mól) tömény HC1 300 ml ionmentesített vízzel készített oldatát lassú ütemben bevisszük a rotációs bepárlóba. Az illékony anyagot 60 C°-on (12 Hgmm) eltávolítjuk. A sűrű, pasztaszerü maradékot, amely a 2-oxo-pirrolidin-5-propánsav, lassan 500 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük, óvatos keverés közben, emellett kaparjuk avégett, hogy átvihetővé teszük. A keletkező szuszpenziót egy 5 literes háromnyakú lombikba öntjük, amely keverővei és visszafolyató hűtővel van felszerelve, és további 1000 ml ecetsavanhidrídet adunk hozzá. A hozzáadás alatt a hőmérséklet 45 C°-ra emelkedik. A borostyánsárga színű szuszpenziót keverés közben 95 C°-on melegítjük éjszakán át. A sötét szuszpenziót ezután 60 C°-ra hűtjük és a kivált nátriumkloridot közepes porozitású szinterezett üvegtölcséren szűréssel eltávolítjuk. A szűrőpogácsát 200 ml meleg ecetsavanhidriddel mossuk és a szűrletből rotációs bepárlóban 60 C°-on (12 Hgmm) eltávolítjuk az illékony részeket. Ezután 1 liter toluolt adunk a maradékhoz és a keletkező elegyből 150 ml-t lehajtunk egy rotációs bepárlóban 45 C°-on (12 Hgmm). A keletkező sötét oldatot jeges fürdőben 5 C°-ra lehűtjük és a kapott szilárd anyagot elkülönítjük. A szűrőpogácsát alaposan kinyomjuk annak érdekében, hogy a sötét felülúszó anyagot átlátszóvá teszük, majd 500 ml etiléterrel mossuk. A borostyánsárga szilárd anyagot éjszakán át 50 C°-on vákuumban szárújuk. Ily módon 211 g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H,6H)-diont kapunk, amelynek az olvadáspontja 178—182 C° és a redukciós, hidrolizáló és gyűrűzáró lépések összkitermelése 48%. A kapott 211 g nyers terméket 2,5 liter izopropanolban oldjuk vízfürdőn. Az oldathoz 15 g Darco G—60-at adunk és az elegyet egy 12,7 mm-es Su per-gél rétegen gyenge vákuum alkalmazása mellett átszűrjük szinterezett üvegtölcsérben. A szűrletet jeges fürdőben 5 C°-ra hűtjük és a keletkező szilárd anyagot elkülönítjük. A kristályos anyagot a tölcséren 200 ml 5 C°-os izopropanollal mossuk, majd 50 C°-on vákuumban szárítjuk. Ily módon 192 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 180—183 C° (nyitott kapilláris). Kitermelés 91%, az összkitermelés pedig 43,7%. Dihidro-1 H-pirrolizin-3,5(2H,6H)-dion előállítása 136 g gamma-nitro-pimelinsav-dimetilészter 500 ml 5.5 metanollal készített oldatát körülbelül 264 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük 15 g Raney-nikkel katalizátorjelenlétében. A keletkező szuszpenziót szűrjük a katalizátor eltávolítása érdekében és a szűrletet betöményítjük csökkentett nyomáson, ily módon nyers 2-oxo- 60 -pirrolidin-5-propánsav-metilésztert kapunk. A 2-oxo-pirrolidin-5-propánsav-metilésztert feloldjuk 100 ml metanol és 100 ml víz elegyében, majd az oldatot 94 g 50%-os nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet keverjük és 98 C°-on való melegítés közben a 65 metanolt ledesztilláljuk. Az oldatot hűtjük, 151 ml tö-25 30 35 40 45 50 6
