184882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítására
3 184882 4 A jelen találmány tárgya eljárás néhány, baktériumelleni aktivitással rendelkező 7-[a-fenil-a-(dioxo-piperazinil-karboxamido)-acetamido]-3-(heterociklusos tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-származék előállítására. A Cefoperazont (T—1551), 7-[D(—)-<x-(4-etil-2,3- -dioxo-l-piperaziniI-karboxamido)-a-(4-hidroxi-feniI)-acetamido]-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil]-3- -cefem-4-karbonsavat, mely egy szintetikus cefalosporin, először a Toyama Chem. Ind., (Japán) írta le és részletesen például a 4 087 424. számú amerikai szabadalmi leírás (85—86. hasáb), mint 69. számú vegyületet ismertette. Ez a vegyület szélesebb spektrumú antibakteriális aktivitással rendelkezik, mint más cefalosporinok, például a cefamandol vagy a cefazolin, továbbá nagymértékű aktivitást mutat a Ps. aeruginosa, Ser. marcescens és az Ént. cloacae ellen [lásd N. Matsubara és munkatársai, Antimicrob. Agents Chemother., 16, 731 (1971)]. Mivel a cefoperazon jónak ígérkező termék, így előállítására már számos eljárást ismertetett I. Sakiyama és munkatársai, Yakugaku Zasshi, 99, 929 (1979), valamint az 51—70788, 52—106283, 54—48748, 54—52090, 53—18595, 52—39694, 52—151187, 53—44584, 53— —15394, 52—87189, 51—113890 és 52—36684 számú japán nyilvánosságrahozatali irat, melyek az alábbi AJ—DJ eljárások közé sorolhatók. A) Eljárás : a 3-(tetrazolil-tiometil)-cefalosporin 7-H* -acilezése ; az eljárást az A-reakcióvázlat szemlélteti, ahol R jelentése —NH2, —NCO vagy fenil-acetamidocsoport. BJ eljárás: a 7-p-hidroxi-fenil-glicil-3-tetrazol-tiometil-cefalosporin a-N-acilezése ; az eljárást a B) reakcióvázlat szemlélteti. C) eljárás : a 3'-acetoxi-származék 3'-tiolálása; az eljárást a C) reakcióvázlat szemlélteti. D) eljárás : ciklizálás dioxopiperazin gyűrűvé ; lásd a D) reakcióvázlatot. A The Peptides Volume I, Methods of Peptide Synthesis, Academic Press, N. Y., (1965) 105—108, és a Che mistry of the Amino Acids, Volume 2, John Wiley and Sons, Inc., N. Y. (1961), 1027—1048, olyan peptidszintézist ismertet, melynek során karboxilcsoportot tiolészterré átalakítva aktiválnak. Cefalosporin vegyületek előállításánál gyakran alkalmazzák a primer aminocsoportok acilezését aktív észter vagy tiolészter (például p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tiofenol, tioecetsav) formájú sav felhasználásával, mint például a 4 198 504. számú amerikai szabadalmi leírás szerint. Ez a szabadalmi leírás más szabadalmi leírások példáira is hivatkozik, melyek az a-aminoaril-acetamido-cefalosporánsavak előállítására vonatkoznak, továbbá a 4 061 748. számú amerikai szabadalmi leírást is ismerteti, mely az ilyen típusú vegyületeknek a képletű sav egy aktivált származékával történő acilezésére vonatkozik. Derwent's Farmdoc abstract 78288B ismerteti a 7- -amino-cefalosporánsav és a b általános képletű tiolészter, ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, reakcióját, mellyel a c képletű cefazolin (ahol R jelentése metilcsoport) és ceftezol (ahol R jelentése hidrogénatom) állítható elő. (Továbbá lásd még a Farmdoc 75634 referátumát és 4570. számú, közzétett európai szabadalmi leírást.) A találmány tárgya egy műveletből álló eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1 hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxil-csoport, R2 1—4 szénatomos alkilcsoport, és Hét l-metil-lH-tetrazol-5-il- vagy tetrazolo(l,5-b)-piridazin-6-il-csoport. Az eljárás során egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 a fenti, és mely a 7-acil-csoport részeként szabad aminocsoportot tartalmaz, oldat formájában, melynek pH-ja előnyösen 6—8 és amely adott esetben egy vízzel elegyedő inert szerves oldószert, például acetont tartalmaz, 20—100 °C hőmérsékleten és előnyösen körülbelül 55 °C hőmérsékleten, körülbelül mólnyi mennyiségű és előnyösen kis moláris feleslegben levő (III) általános képletű tiolészterrel, ahol R2 és Hét a fenti, reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad savat sójává alakítunk. A találmány tárgya előnyösen új eljárás a cefoperazon előállítása, melynek során a 7-[D(—)-a-amino-oc-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-cefalosporánsav (1) és 1-metil-5-te?razolil-4-etil-2,3-dioxopiperazino-karbonil-tiolát (2) reakciójával egyidejűleg a-N-acilezést és C—3 ' tiolálást végzünk (1. reakcióvázlat). 7-[D(—)-«-amino-«-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-cefalosporánsavat (1) N-metil-tetrazoliI-4-etil-2,3-dioxo-piperazinil-karbonil-tioláttal (2) reagáltatunk acetont és 0,1 mól foszfát-puffért (pH=7) tartalmazó elegyben, 50—60 "C hőmérsékleten, 17 órán át, és ily módon a-N-acilezési és 3 '-tiolálási reakcióval egyidejűleg, 52%-os kitermelésben cefoperazont nyerünk. Az így előállított cefoperazon az IR, UV, NMR és HPLC (nagyteljesítményű folyadékkromatográfia) vizsgálatok szerint azonos az 1. táblázat B eljárásával előállítható termékkel. Az eljárás során felhasznált (2) tiolészter új vegyület, mely a 4-etiI-2,3-dioxopiperazinil-karbonil-klorid (4) és az l-metiItetrazol-5-tiol (5a) reakciójával 39%-os kitermeléssel nyerhető. Ha ezt a reakciót a tri-n-butil-ón-tioláttal (5b) végezzük, mely szintén új vegyület, akkor a (2) vegyület kitermelése 69%-ra javítható : lásd 2. reakcióvázlatot, ahol 5a : X=H és 5b : X=(n-Bu)3Sn. Ez az eljárás a 7-(a-N-acilamino-arilacetamido)-3- -(tio-metil)-cefem-származékok, így a BB—S679, BB— —S667 és BB—S724 előállítására is felhasználható, mely vegyületek képlete az ábráknál megtalálható. Kiindulási anyagok előállítása l-(metil-tetrazol-5-il)-4-etil-2,3-dioxopiperazin-l-il-karbonil-tiolát (2) AJ 209 mg (1,8 mmol) l-metil-tetrazol-5-tiol (5a), vízmentes tetrahidro-furánnal (THF) készített oldatához — 10 °C hőmérsékleten 306 mg (1,5 mmol) 4-etil-2,3-di-oxo-piperazin-l-il-karbonil-kloridot (4) adunk. Az elegyet —10 °C-on 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
