184882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítására
5 184882 6 szűréssel elválasztjuk, metilénklorid-éter-elegyből kikristályosítjuk és ily módon 166 mg (39%) színtelen tűkristályos anyagot (2) nyerünk. Op.: 221—224 °C. IR-spektrum, nü^®í : 1715, 1680, 1670 cm“1. NMR-spektrum, delta°“so'd6. : 1,12 (3H, t, J= =7,5 Hz), 3,42 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,5—4,0 (4H, m), 4,0 (3H, s). Elemanalízis a CçH^N^OjS képlet alapján: számított : C : 38,02% ; H : 4,25% ; N : 29,56% ; S: 11,28%; mért : C : 38,16%, 37,82% ; H : 4,05%, 4,14% ; N; 29,47%, 29,29%; S: 11,18%, 11,09%. B) 1,16 g (10 mmol) (5a) tiol és 1,6 ml (12 mmol) trietilamin széntetrakloriddal készített elegyéhez szobahőmérsékleten, 10 perc alatt 3,25 g (10 mmol) tri-n-butil-ón-kloridot csepegtetünk, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet 20 ml 5%-os, vizes ecetsavval és 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és így 3,9 g (5b) tri-n-butíl-ón-származék marad vissza. Az (5b)-nek (3,9 g) vízmentes tetrahidro-furánnal (THF) készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk a (4) kloridot (2,0 g, 10 mmol) és az elegyet ezen a hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az így kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, metilénklorid-éter-elegyből kikristályosítjuk, és ily módon 1,95 g [69%-os kitermelés az (5a)-ra vonatkoztatva] 2-tiolésztert nyerünk (lásd a 3. reakcióvázlatot). Trí-n-butil-ón-tetrazolo[l,5-b]piridazin-6- -merkaptid (6) 12,0 g (78,3 mmol) (13) tiol és 13,5 ml (96,8 mmol) trietil-amin 300 ml metilén-kloriddal készített jéghideg oldatához keverés közben 25,4 g (78,0 mmol) n-butil-ón -klorid 40 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 2x100 ml 5%-os, vizes ecetsavval és 4 x 400 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfát felett való szárítás után az oldószert lepároljuk, és így tiszta narancssárga olajként 34,7 g (6) vegyületet nyerünk. IR-spektrum, nü£‘TM: 2970, 2940, 2880, 1605, 1540, 1470, 1430 cm“1. Tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1 -il)-karbonil-tiolát (7) A) lépés : 34,0 g (77 mmol) (6) merkaptid 150 ml vízmentes metilén-kloriddal készített jéghideg oldatához keverés közben 30 perc alatt hozzáadjuk 15,3 g (75 mmol) 4-etil-2,3-dioxopiperazinil-karbonil-klorid (4) 100 ml metilén-kloridos oldatát. Az így nyert szuszpenziót hűtés nélkül egy órán át keverjük, majd a kivált kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk. 200 ml acetonnal történő mosás után a világossárga, kristályos anyagot P2Os felett csökkentett nyomáson szárítjuk, és így 14,5 g (60%) (7) vegyületet nyerünk. Op.: 209— 216 °C (bomlás közben). IR-spektrum, nüjjjjj: 1705, 1685 (sh), 1670 (s), 1180 cm“1. NMR-spektrum, deltaTM50'“* : 1,13 (3H, t, J= =7 Hz), 3,43 (2H, q, J=7 Hz), 3,65 (2H, m), 3,92 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,82 (1H, d, J=9,5 Hz). Elemanalízis a CuHnN703S képlet alapján: számított: C: 41,12%; H: 3,45%; H: 30,50%; S: 9,98%; mért : C : 40,91%, 41,04%, 41,00% ; H : 3,21%, 3,29%, 3,29% ; N : 30,08%, 29,98%, 30,19% ; S : 9,76%, 9,85%. B) lépés: 306 mg (2,0 mmol) (13) tiol és 0,3 ml (2,2 mmol) trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 512 mg (2,5 mmol) (4) sav-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, metilén-kloriddal mossuk, P205 felett csökkentett nyomáson szárítjuk, és ily módon 580 mg (90%) (7) tiolésztert nyerünk. Más tiolészter kiindulási anyagot úgy állítunk elő, hogy bármely fenti eljárásnál az l-metiltetrazol-5-tiolt egyenértéknyi mennyiségű megfelelő más merkaptánnal helyettesítjük. HP—20 egy makroretikuláris adszorbens gyanta, mely porózus polimer oldhatatlan szemcsés formában van. Ezek makroporózus-nem-ionos, keresztkötéses polisztirol polimerek. Az előnyös végtermékek előállításának ismertetése 1. példa Cefoperazon ; 7-[D(—)-a-(4-etiI-2,3-díoxo-l-piperazinil-karboxamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 209 mg (0,5 mmol) 7-[D(p-hidroxi-fenil)-gIicil-amido]-cefalosporánsav (1), 84 mg (1 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát és 170 mg (0,6 mmol) l-metiltetrazol-5-il-4- -etiI-2,3-dioxo-piperazin-l-il-karbonil-tiolát (2) 5 ml 0,1 m foszfát-pufferrel (pH=7,0) és 5 ml acetonnal készített elegyét 17 órán át 50—60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az acetont lepároljuk, és a vizes maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, 5 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és ily módon 169 mg (52%) cefoperazont nyerünk. Op. : 170—175 °C (bomlás közben) [irodalom: 169—171 °C (bomlás közben)]. IR-spektrum, nü£S: 1780, 1710, 1670, 1520 1610 cm“1. UV-spektrum, lambda^6puífer : 226 nm (epszilon, 21 700), 264 nm (epszilon, 12 200). NMR-spektrum, deltaTMso-ds+I>20 : 1,07 (3H, t, J=7 Hz, N—CH2C//3), 3,0—5,5 (10 H, m, 2—H, 3—CH2, piperazin-CH2, N—C772CH3), 3,90 (3H, s, N—CH3), 4,93 (1H, d, J=5 Hz, 6—H), 5,40 (1H, s, C77—CO), 5,63 (1H, d, J=5 Hz, 7—H), 6,68 (2H, d, J=9 Hz, fenil-H), 7,18 (2H, d, J=9 Hz, fenil-H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
