184870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-interfenilén-prosztaciklin-származékok előállítására
11 184870 12 b) [(5EZ, 13E, 9a, 1 la, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m—fenilén-9,11,15-trihidroxi-15-metil]-proszta-5, 13-diénsav-metilészter előállítása [(IV); R2=CH3; R7=CH3; A=transz-(CH=CH)-; B=n CjH[,]. 370 mg, az la) példa szerint előállított vegyületet 50 ml dietiléterben oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten a gázfejlődés befejeződéséig éteres diazometán-oldatot adunk hozzá. A sárga reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük össze. A színtelen éteres fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón vákuumban 30 C°-on bepároljuk. A visszamaradó halványsárga olaj (350 mg) vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint két fő-foltot mutat, éspedig Rf=0,48, illetve 0,55 helyen (3 : 2 arányú dietiléter-acetonitril elegy). A nyersterméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és 3 : 2 arányú dietiléter-acetonitril eleggyel eluáljuk. Két izomert — a 15R- és 15S-izomert — kapunk; az elsőt elöntjük. 130 mg kívánt 15S-izomert kapunk; Rf=0,48 (3 : 2 arányú dietiléter-acetonitril elegy). 'H-NMR (CDC13) : (0,87, t, 3H); (1,27, s, 3H); (3,7—4,43, m, 3,9, s, 5H); (5,37—5,6, m, 2H); (5,6— 6,73, m, 2H); (7,2-7,5, m, 2H); (7,67—8, m, 2H). 13C-NMR (metanol-d4) : 27.454 c) [(13E, 5RS, 6RS, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5- -inter-m-fenilén-5-jód-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi-15-metil]-proszt-l 3-én-sav-metilészter előállítása [(V); R2=R7=CH3; X=J; A=transz-(CH=CH)-; B=n CjHn). 720 mg jód 6 ml dietiléterrel és 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal képezett oldatához keverés közben 170 mg, az 1 b) példa szerint előállított vegyüld és 2 ml dietiléter oldatát adjuk szobahőmérsékleten, sötétben, gyorsan. A reakcióelegyet 45 percen át sötétben szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-tio-szulfát oldattal kezeljük. A színtelen reakcióelegyet jéghideg telített nátrium-klorid-oldatba öntjük és 3 x 20 ml dietiléterrel alaposan kirázzuk. Az éteres fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és forgóbepárlón hidegen, sötétben, vákuumban bepároljuk. A sárgás olaj alakjában kapott nyersterméket (180 mg cím szerinti vegyüld; Rf=0,58, etilacetát) további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. d) [(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi-15-metil]-proszta-5,13-dién-sav-metilészter előállítása [(I); R'=R2=CH3; A = transz-(CH=CH)-; B=n C5Hu]. 180 mg, az le) példa szerint előállított vegyületet 2 ml toluolban oldunk, 100 p.1 DBN-t adunk hozzá és a reakcióelegyet sötétben 4,5 órán át keverjük. A toluolt nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél-oszlopra kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. 90 mg halványsárga olajat kapunk, mely két komponensből áll ; Rf=0,55 és 0,6 (etilacetát). e) [(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-ll,15-dihidroxi-15-metil]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó előállítása [(I); R‘=Na; R2=CH3; A=transz-(CH=CH)-; B==n CjHjJ. 90 mg, az 1 d) példa szerint előállított vegyületet 1 ml metanolban oldunk, 600 p.11 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és 30—40 C°-on 12 órán át keverjük. Rf=0,36 és 0,44 (kovasavgél RP—8, 80: 20 arányú metanol-víz elegy). Kovasavgél RP—18—n40 : 60 arányú metanol-víz eleggyel végzett nagynyomású folyadékkromatografálás, majd fagyasztvaszárítás után az alábbi két terméket kapjuk : 0 [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-l 1,15-dihidroxi- 15-metil]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó Kitermelés: 35 mg; Rf=0,36 (kovasavgél RP—8, metanol-víz 80 : 20). ‘H-NMR (metanol-d4) ; (0,9, t, 3H); (1,28, s, 3H); (3,63—4,2, m, 1H); (5,28, s, kiterjedt, 1H); (5,5—5,73, m, 2H); (7,06—7,48, m, 1H); (7,53—7,8, m, 2H); (7,96—8,1, m, 1H). ii) [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi-15-metil]-proszta-diénsav-nátriumsó Kitermelés: 18 mg, Rf=0,44 (kovasavgél RP—8, metanol-víz 80 : 20). ‘H-NMR (metanol-d4) : (0,9, t, 3H); (1,3, s, 3H); (3,56—4,16, m, 1H); (5,5—5,7, m, 2H); (5,9, s, kiterjedt, 1H); (7,13-7,48, m, 2H); (7,53-7,9, m, 2H). A példákban szereplő „Kovasavgél RP—8” és „Kovasavgél RP—18” a Merck A. G. (Darmstadt) cég kereskedelmi forgalomban levő terméke. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő: a) [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi]-proszta-5,13- -diénsav-nátriumsó [(I) általános képlet; R’=Na; R2=H; A=transz-(CH=CH)-; B=n-C5H,,]. ‘H-NMR (metanol-d4) : (0,9, t, 3H); (1,3, s, 3H); (3,6—4,15, m, 2H); (5,5—5,7, m, 2H); (5,85—6,05, s, kiterjedt, 1H); (7,15—7,5, m, 2H); (7,5—8, m, 2H). Rf=0,44 (kovasavgél RP—8) metanol-víz 80 : 20. b) [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi]-proszta-5,13- -diénsav-nátriumsó [(I); R‘=Na; R2=H; A=transz-(CH=CH)-; B= = n-C5Hu]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
