184870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-interfenilén-prosztaciklin-származékok előállítására
9 134870 10 megkötőszerként pl. nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, magnézium-oxidot, kalcium-karbonátot stb. alkalmazhatunk. X jelentése előnyösen jódatom és R7 előnyösen metilvagy etilcsoportot képvisel. Az (V) általános képletű vegyületet valamely bázis 1—5 mólnyi mennyiségével 0—90 C°-on, kb. 4—12 órán át kezelve hidrogén-halogenid hasad le és. a megfelelő (la) általános képletű vegyületet kapjuk (mely képletben R2, R7, A és B jelentése a fent megadott) ; majd adott esetben a kapott terméket a —COOR7 csoport elszappanosltása útján a megfelelő R1 helyén hidrogénatomot vagy valamely kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az (V) általános képletű vegyület és a bázis reakcióját előnyösen 0—30 C°-on végezhetjük el. A HX általános képletű hidrogén-halogenidnek az (V) általános képletű vegyületből történő lehasításánál bázisként előnyösen nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-tercier-butilátot, továbbá trietil-amint, diciklohexil-amint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]-non-5-én-t (DBN) vagy l,5-diaza-biciklo[5.4.0]-undec-5-én-t (DBU) alkalmazhatunk. A hidrogén-halogenid lehasítását megfelelő oldószer (pl. toluol, metanol vagy etanol) jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el,. A —COOR7 általános képletű észter-csoport elszappanosítását célszerűen vizes-alkoholos oldatban — pl. víztartalmú metanolban vagy víztartalmú etanolban — az (la) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1—5 mól nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 10—50 C°-on végezhetjük el. A reakció időtartama kb. 6—48 óra. Eljárhatunk oly módon is, hogy a hidrogén-halogenid lehasítását és az észter-csoport elszappanosítását ugyanabban a berendezésben, az (la) általános képletű vegyület izolálása nélkül végezzük el. Az (la) általános képletű vegyületek elszappanosításánál kapott, R1 helyén valamely kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket — kívánt esetben nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC), „fordított fázisú” („reversed-phase”) körülmények között az 5E- és 5Z-izomerre való szétválasztás után —- kívánt esetben szokásos módszerekkel (pl. ioncserélőkromatográfiás úton) más sókká alakíthatjuk. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat az irodalomban ismertetett, ill. azokkal analóg módszerekkel a következőképpen állíthatjuk elő : A) (III) általános képletű foszfónium-sók A megfelelő aralkil-halogenid és trifenil-foszfin sztöchiometrikus mennyiségét acetonitriles közegben 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forgóbepárlón melegítés közben 50— 70 C°-on vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot hideg acetonnal alaposan mossuk, majd — szükség esetén — vízből átkristályosítjuk. Az ily módon kapott (III) általános képletű vegyületek egyik képviselője — a m-(karboxi-fenil)-metil-trifenil-foszfónium-bromid — pl. 256—258 C°-on olvad. B) A 3«,5«-dihidroxi-2ß-[(3RS)-3-hidroxi-3-metil-transz-l-oktenilj-ciklopentán-la-acetaldehid-y-laktol-3-trímetil-szilil-étert Yankee E. W. és tsai módszerével [J. Am. Chem. Soc. 96, 5865 (1974)] állíthatjuk elő. C) A (II) általános képletű laktolok az alábbi irodalmi helyeken leírt eljárásokkal, ül. azokkal analóg módon állíthatók elő : 15-alkil =Yankee E. W. és tsai: J. Am. Chem. Soc. 96, 5865 ff (1974); 15-H =Corey E. I. és tsai: J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969); 13,14-dihidro =2 355 540 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat; 16-alkil =2 217 044 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat ; 13,14-dehidro =832891 sz. belga szabadalmi leírás; 16,16-diaIkil =2 217 044 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat; 15-(4'-alkil-ciklohexil) =782 822 sz. belga szabadalmi leírás Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő valamennyi hőmérséklet korrigálatlan érték. A magrezonanciaspektrumokat (protonspektrumok 60 MHz-nél) kereskedelmi forgalomban levő készülékekkel vettük fel. Az R7 értékeket vékonyrétegkromatográfiás úton határoztuk meg. 1. példa a) [(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-9,ll,15-trihidroxi-15-metil]-proszta-5,13-diénsay előállítása 1,8 ml butil-lítiumot (15%-os hexános oldat) nitrogén-atmoszférában, nedvesség kizárása mellett, szobahőmérsékleten 25 ml vízmentes dimetil-szulfoxidhoz csepegtetünk és 30 percen át keverjük. Ezután 670 mg m-(karboxi-fenil)-metil-trifenil-foszfónium-bromid [(III), Rfi=H] és 67 mg benzoesav 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Azelegyhez 15 perc múlva 500 mg 3a,5a-dihidroxi-2ß- 2[(3RS)-3-hidroxi-3-metil-transz-l-oktenil]-ciklopentán-la-acetaldehid-y-laktol-3-trimetil-szilil-éter 5 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített nátrium-klorid-oldatba öntjük és etilacetáttai háromszor extraháljuk. A szerves fázist elöntjük. A vizes réteget híg sósavval pH=4 értékre savanyítjuk és etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón vákuumban 40 C°-on bepároljuk. A nyersterméket (520 mg) kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és 99,5:0,5 arányú etilacetát-jégecet eleggyel eluáljuk. 300 mg gyengénsárga olajat kapunk. R7=0,125 (toluol-dioxán-jégecet 68 : 32 : 0,5). A kémiai eltolódás adatai, ppm-ben : ‘H-NMR (CDClj): (0,87, t, 3H); (1,27, s, 3H); (3,63—4,36, m, 5H); (5,36—5,6, m, 2H); (5,6—6,5, m, 2H); (7,2—7,5, m, 2H); (7,5—8,03, m, 2H). 13C-NMR (metanol-d4): 27.271 (15S-Me); 28.184 (15R-Me) 5 10 15 20 25 30 35* 40 45 50 55 60 65 6
