184870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-interfenilén-prosztaciklin-származékok előállítására
7 184870 8 b) Izolált patkány Teszt-vegyület Relatív spazmogén hatás PGF2« 100% (ECjo 50,14 |zM) 5,6-dihidro-prosztaciklin 23,8% le (i) példa terméke 0,002% Az (I) általános képlet alá tartozó más vegyületekkel. hasonló eredményeket kaptunk. Az (I) általános képletű új vegyületek nem csupán meglepően értékes biológiai tulajdonságaikkal, hanem jó kémiai stabilitásukkal is kitűnnek és a humángyógyászatban parenterálisan és orálisan egyaránt alkalmazhatók trombocitaaggregáció gátlására, éspedig trombocitaaggregáció és/vagy hiperaggregabilitás patogén fellépésével kapcsolatos betegségek megelőzésére és kezelésére. A fenti betegség-képzők közül pl. az artériás trombózist, endotel sérüléseket, atheroszklerózist, hemosztatikus artériás és vénás trombózist, továbbá a miokardiális infarktust említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületeket a vérnyomásra kifejtett hatásuk következtében pulmonális és szisztémás magasvérnyomás kezelésére is alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket továbbá a testtel összeköttetésben levő idegen szervekben áramló vérben esetleg fellépő aggregáció gátlására is felhasználhatjuk (pl. mesterséges vesék, szív-tüdő gép, stb.) ; ilyen esetekben az (I) általános képletű vegyületeket mikromolnyi koncentrációban adjuk a beteg véréhez. Találmányunk továbbá hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az egyes kikészítési egységek hatóanyagtartalma általában kb. 0,01— 10 mg, éspedig parenterális adagolásra szolgáló készítmények esetében kb. 0,01—1 mg, míg orális készítmények esetében kb. 0,1—10 mg. Parenterális adagolás céljaira előnyösen oldatokat vagy szuszpenziókat alkalmazhatunk, azonban könnyen visszaalakítható szárazkészítmények is felhasználhatók [pl. az (I) általános képletű vegyületek külön csomagolt liofilizált nátriumsói]. Orális adagolás céljaira előnyösen tablettákat, drazsékat vagy kapszulákat alkalmazhatunk. Ezeket a készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyszeriparban használatos hordozóanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, kötőanyagokkal stb. összekeverjük. Az orális készítményeket késleltetett hatóanyagleadást biztosító alakban is előállíthatjuk, ily módon biztosítjuk a hatóanyag hoszszabb időn át történő egyenletes bejutását a beteg szervezetébe. Ezáltal a fentiekben megadott egyszeri dózisokat pl. 25 vagy 50 mg-ra emelhetjük, azzal a feltétellel, hogy a hatóanyag felszabadulása olyan ütemű, hogy nem magasabb, mint a nem-retardált készítmények orális beadása esetén. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. Parenterális adagolásra szolgáló készítmények előállítása esetén természetesen ügyelnünk kell a sterilitásra és — folyékony készítmények esetében — az izotóniás körülmények kialakítására. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő : Az eljárás első lépésében egy, adott esetben 15S-alakban levő (II) általános képletű laktolt [mely képletben A, B és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott ; R5 és R5' azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, pl. tetrahidropiranil-csoport (THP) vagy trimetil-szilil-csoport (TMS)] valamely (III) általános képletű foszfónium-sóval(mely képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen rrietil- vagy etilcsoport és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen brómatom) reagáltatunk, erős bázist tartalmazó oldószerben, 10—30 C°-os hőmérsékleten, az oxigén kizárása mellett, és — amenynyiben R6 hidrogénatomot jelent — a karboxilcsoportot diazometánnal, éterben, kb. 0—30 C°-on történő kezeléssel metil-észter-csoporttá alakítjuk, végül — amennyiben R5, illetve R5' védőcsoportot jelent —e védőcsoportot vagy -csoportokat kíméletes körülmények között lehasítjuk. Rrt egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport — előnyösen metil- vagy etilcsoport — lehet. A kondenzációnál erős bázisként előnyösen butil-lítiumot, nátrium-hidridet vagy kálium-tercier-butilátot alkalmazhatunk, míg oldószerként pl. dimetil-szulfoxidot, étert, tátrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot használhatunk. 1 mol (II) általános képletű vegyületre 1—6 mol (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk. Az oxigén kizárását előnyösen védőgáz-atmoszférával — pl. argon vagy nitrogén — biztosíthatjuk. A reakcióidő általában 1—12 óra és a reakció lefolyását szokásos módon kromatográfiás úton követhetjük nyomor. A reakcióelegyhez célszerűen katalitikus mennyiségben valamely karbonsavat adhatunk. E célra pl. kis szénatomszámú alifás karbonsavakat (pl. hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, bróm-ecetsavat, triklór-ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat) vagy fenil-ecetsavat, p-nitro-benzoesavat, p-klór-benzoesavat vagy m-metoxi-benzoesavat vagy — különösen előnyösen — helyettesítetlen benzoesavat alkalmazhatunk. Az R5, ill. R5' helyén adott esetben jelenlévő védőcsoport(ok) lehasitását pl. tetrahidrofurán, jégecet és víz 1:3:1 térfogatarányú elegyével, 30—50 C°-on, 1—5 óra alatt végezhetjük el. A fenti reakcióban egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk [mely képletben R2, A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott és R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport). A kapott terméket kívánt esetben — pl. kovasavgélen történő oszlopkromatografálással — a 15R- és 15S-formákra szétválaszthatjuk. A kapott (IV) általános képletű vegyületet önmagában isme rt módon valamely elektrofil ágenssel (pl. jód, jódjódkálium vagy N-bróm-szukcinimid), iners oldószerben, adott esetben víz jelenlétében és savmegkötőszer hozzáadása közben történő reagáltatással a megfelelő (V) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben R2, R7, A és B jelentése a fent megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom). A fenti, halogénezési és ciklizációs reakciónál oldószerként pl. etilétert, tetrahidrofuránt, diklór-metánt, kloroformot vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakció kb. 0,5—12 óra alatt játszódik le ; a reakció lefolyását szokásos módon kromatográfiás úton követhetjük nyomon. Sav5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
