184870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-interfenilén-prosztaciklin-származékok előállítására
5 184870 6 Teszt-5,6-dihidrole (ii) le(i) 3b 4b vegyület-prosztaciklin példa példa példa példa relatív hatékonyság 1,0 0,014 0,1 0,25 0,012 ld táblázat aggregációgátló hatékonyság Szelektivitás index = — ----------——7----——--------7 vérnyomáscsokkento hatékonyság A fenti hányadost az lb és le táblázat adataiból kiszámítjuk és összehasonlítjuk az 5,6-dihidro-prosztaciklin megfelelő értékével. Teszt-5,6-dihidrole (ii) le(i) 3b 4b vegyület-prosztaciklin példa példa példa példa szelektivitás index 1,0 69,3 13,0 20,0 16,7 A fenti adatok igazolják, hogy az (I) általános képletű új vegyületek egyaránt felhasználhatók olyan betegségek esetében, amikor az aggregációgátló hatásra kísérő vérnyomáscsökkentő hatás fellépése nélkül van szükség 5 (pl. hiperaggregabilitás koronáriabetegségeknél) és nagyobb dózisokban olyan betegségek kezelése során, amikor a kísérő véredénytágító hatás elérése célszerű (pl. perifériás artériás elzáródásos betegségeknél). A természetes prosztaciklin és a kémiailag stabil 5,6- 10 -dihidro-prosztaciklin aggregációgátló és vérnyomáscsökkentő hatását in vivo csak rövid ideig fejti ki. Ezek a vegyületek ezért a gyógyászatban csak tartós infúzió alakjában alkalmazhatók. A természetes prosztaciklin spontán hidrolitikus inaktiválódásától eltekintve, a ké- 15 miailag stabil 5,6-dihidro-prosztaciklin rövid hatástartamához vezető inaktiválódási mechanizmusokat mindezideig csak részben derítették fel. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek — mint azt a 2a és 2b táblázattal iga- 20 zoljuk — hatásukat lényegesen hosszabb időn át fejtik ki, mint az 5,6-dihidro-prosztaciklin és egyes dózisok beadása után hosszantartó aggregációgátló és vérnyomáscsökkentő hatás kifejtésére is felhasználhatók. 2a táblázat A trombocita-aggregációgátló hatást in vivo határozzuk meg (narkotizált patkányon mérjük az ADP által indukált trombocitapéniát; a teszt-vegyület intravénás úton adagoljuk)._____________________________________ Maximális hatásra Teszt-vegyÜlet Dózis, mg/kg Maximális %-os aggregációgádás vonatkoztatott hatás ; adagolás után i. V. 10 perccel 30 perccel 5,6-dihidro-prosztaciklin 0,1 62,4=100% 33,8% 0% le (i) példa 1,0 •72,7=100% 69,3% 41,3% 3b példa 0,1 72,5 = 100% 62,6% 66,3% 4b példa 1,0 66,8 = 100% 45,4% 24,5% 2b táblázat A vérnyomáscsökkentő hatást ébren levő spontán hipertóniás patkányon határozzuk meg. Maximális hatásra Teszt-vegyület Dózis, mg/kg Maximális °/c-os vérnyomáscsökkentés vonatkoztatott hatás; az adagolás után i. V. 10 perccel 30 perccel 5,6-dihidro-proszta-cikiin 0,0215 28=100% 7,1% 0% 3b példa 0,1 23 = 100% 87,0% 39,1% 4b példa 1.0 22=100% 90,9% 68,2% A prosztaglandinok — pl. a PGE2 és PGE2i — a bélrendszer és a méh simaizomzatára összehúzó hatást fejtenek ki és in vivo diarrhoeát és abortuszt válthatnak ki. A trombocitaaggregáció gátlására és vérnyomáscsökkentésre felhasznált prosztaciklin-analógok esetében az ilyen hatások nem kívánatosak. A 3a és 3b táblázatban foglalt adatok igazolják, hogy az (I) általános képletű új vegyületek az 5,6-dihidro-prosztaciklinnel ellentétben csak rendkívül csekély spazmogén tulajdonságokkal rendelkeznek és ezért aggregációgátló és vérnyomáscsökkentő hatást kifejtő dózisokban való gyógyászati alkalmazásukkor a megfelelő mellékhatások fellépésével nem kell számolnunk. 3. táblázat 55 PGF^-hoz és 5,6-dihidro-prosztaciklinhez viszonyított relatív spazmogén hatás. a) Izolált patkányméh Teszt-vegyület Relatív spazmogén hatás 100% (EC50 50,1 ,uM) 5,6-dihidro-prosztacikiin 26,1% le (i) példa terméke 0,58% 4
