184860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-amino)-3-(p-helyettesített-fenoxi)-2-propanol származékok előállítására
7 184860 8 A reakciót szokásos módon végezzük. Olyan esetben, ha reakcióképes észtereket használunk kiindulási anyagokként, a VI általános képletű vegyületet alkalmasan fém-fenolátja, például alkálifém-fenolátja, előnyösen nátrium-fenolátja formájában használjuk, vagy valamilyen olyan savmegkötőszer, előnyösen valamilyen olyan kondenzálószer jelenlétében dolgozunk, amely alkálifém-alkoholátként a VI általános képletű vegyület valamilyen sóját képezheti. Ezt a reakciót előnyösen valamilyen 1—3 szénatomos alkanolban végezzük 80—100 °C-ra melegített autoklávban 1—15 órán át. d) Előállítható továbbá az I általános képletű vegyület úgy is, hogy egy VI általános képletű vegyületet — amely képletben R4, R5 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk egy VIII általános képletű vegyülettel — amely képletben R jelentése az előbb megadottakkal azonos. Ezt a reakciót szokásos módon végezzük. így a reagáltatás lúgos körülmények között valamilyen alkalmas oldószerben, például benzilalkoholban történik a reakcióelegy néhány órán át tartó forralásával. Ennek során a fenol elsődlegesen fém-fenolátjává, például alkálifém-fenolátjává alakul, mielőtt kapcsolódna a VITI általános képletű azetidinollal. ej I általános képletű vegyület úgy is előállítható, hogy egy benzilcsoportot lehasítunk valamely olyan I általános képletű vegyületről, amelyben az aminocsoport nitrogénatomja kapcsolódik ehhez a lehasítható csoporthoz. A debenzilezést ismert módon, például redukcióval végezzük. f) Továbbá előállíthatok az I általános képletű vegyületek egy X vagy XI általános képletű Schiff-bázis vagy a XI általános képletű vegyület XII általános képletű ciklikus tautomerének — amely képletben R, R4, R5 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos ; és a XI és XII általános képletű vegyületek egymás mellett is létezhetnek — redukálásával. A redukciót szokásos módon végezzük, például valamilyen kettős könnyűfém-hidrid, így nátrium-borohidrid segítségével hangyasavban, vagy katalitikus hidrogénezéssel hidrogéngázzal Raney-nikkel jelenlétében. A redukciónál figyelemmel kell lenni arra a tényre, hogy más csoportokat ne érintsen. g) I általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá egy XIII általános képletű vegyület — amely képletben R, R4, R5 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — oxo-csoportjának hidroxilcsoporttá való redukálásával. A redukciót a szokásos módon végezhetjük, különösen valamely fentebb említett kettős könynyűfém-hidrid alkalmazásával vagy a Meerwein— Pandorf—Verley-módszer vagy ennek valamilyen módosítása szerint, alkalmasan valamilyen alkanolt használva reakciópartnerként és oldószerként is. Az oldószer izopropanol, és fém-alkanolátként fém-izopropanolátot, például alumínium-izopropanolátot használunk. h) Előállítható I általános képletű vegyület továbbá úgy is, hogy egy XIV általános képletű vegyületben — amely képletben R és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos, és X2 jelentése olyan csoport, amely (b) általános képletű csoporttá alakítható, amelyben R4 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — az X2 csoportot (b) általános képletű csoporttá alakítjuk át; nevezetesen szén—szén telítetlen kötést vagy oxocsoportot tartalmazó X2 csoportot redukálunk ; —(CH2)nCH2COOH vagy —(CH2)nCH2COY általános képletű X2 csoportot tartalmazó vegyületet — Y kevés szénatomos alkoxicsoport, n a fent megadott — észterezésnek vagy átészterezésnek vetünk alá ; —(CH2)uZ általános képletű X2 csoportot tartalmazó vegyületet — na fenti jelentésű, Z lehasadó csoport — bázis jelenlétében ecetsav- vagy propionsav-R4-észterrel reagáltatunk. Az észterezést például szokásos módon valamilyen erős sav katalizátor alkalmazásával és/vagy vízelvonás valamilyen formájával végezzük. A karbonsav észterezhető a karboxilát szokásos módon végzett alkilezésével ionpár-technika alkalmazásával vagy anélkül. Az ecetsav- vagy propionsav-észterrel való reagáltatást valamilyen bázis, például lítium-dialkil-amid jelenlétében valamilyen aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük. Az [A]—[J] reakcióvázlatok szolgálnak példákként a fentebb említett reakciókra, amelyekben X2 jelentése (b) általános képletű csoporttá átalakítható csoport. Az [A]—[J] reakcióvázlatokban R7 jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos. Az (f) csoportot (e) általános képletű vegyületből és lítium-diizopropil-amidból nyerjük. A [K] reakcióvázlat olyan módszert szemléltet, amelyben a reakciót és a védőcsoport-lehasítást ugyanabban a műveletben végezzük el. Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagtól függően a végterméket vagy szabad formában vagy savaddíciós sója formájában kapjuk, amely szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartozik. így például bázisos, semleges vagy vegyes sók kaphatók, valamint hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátok. Az új vegyületek savaddíciós sói ismert módon átalakíthatok szabad vegyületekké például bázikus ágensekkel, így lúggal vagy ioncserélővel. Másrészt a kapott szabad bázisok sókat képezhetnek szerves vagy szervetlen savakkal. Savaddíciós sók előállításánál előnyösen olyan savakat használunk, amelyek gyógyászatiig elfogadható sókat képeznek. Ilyen savak például hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav vagy piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzocsav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metán-szulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületek ilyen vagy más sói, például pikrátok, tisztító ágensekként is szolgálhatnak, vagy a kapott szabad bázisokat sókká alakítjuk, ezeket tisztítjuk, és a sókból ismét felszabadítjuk a szabad bázisokat. Az új vegyületek szabad formája és só-formái közötti szoros összefüggés miatt érthető az előbbiekből és a továbbiakból, hogy ha lehetséges, akkor a szabad vegyület említésekor a megfelelő só-forma is értendő. Alkalmasan olyan kiindulási anyagokat használunk a találmány szerinti reakciók kivitelezéséhez, amely anyagok végtermékek elsődlegesen különösen kívánt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
