184860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-amino)-3-(p-helyettesített-fenoxi)-2-propanol származékok előállítására
5 184860 6 Az R5 csoport előnyösen orto-helyzetben van jelen az (alkil-amino)-2-propanol oldallánchoz képest, de bizonyos körülmények között meta-helyzetben is lehet. A találmány szerint különösen fontos vegyületek a következők : 1. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropiI-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-metil-észter ; 2. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etil-észter ; 3. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropiI-amino)-propoxi]-3- -metoxi-fenil}-propionsav-metil-észter; 4. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-propil-észter ; 5. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-feníl}-propionsa v-(2-metoxi-eti l)-észter ; 6. 4- {4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etil-észter ; 7. 4- {4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil }-vajsav-(2-metoxi-etiI)-észter ; 8.3- {4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil }-propionsav-izopropil-észter ; 9. 4- {3-bróm-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etil-észter ; 10. 3-{3-klór-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etiI-észter ; 11. 3-{3-fluor-4-[2-hidroxi-3-(terc-butil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etil-észter; 12. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-(2-fenil-etil)-észter ; 13. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-fenil-észter ; 14. 3-{3-bróm-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etil-észter ; 15. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3- -metoxi-fenil }-propionsav-etil-észter ; 16. 3-{3-etoxi-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etil-észter ; 17. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3- -metoxi-feniI}-propionsav-izopropiI-észter; 18. 3- (3-fluor-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etiI-észter. Ezek az új vegyületek heveny szívizominfarktusok és szívritmuszavarok kezelésénél használhatók. Használhatják köztitermékekként is ezeket a vegyületeket más értékes gyógyhatású vegyületek előállításánál. A vegyületek gyógyászatiig elfogadható sóinak készítésére sóképző savak használhatók. Ilyenek : hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav vagy piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, etilén-szulfonsav, halogén-benzol-szulfonsav, toluolszulfonsav, naftalin-szulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. A találmány szerinti vegyületeket parenterálisan adva ajánlják az előbbiekben említett szív-érrendszeri zavarok heveny és krónikus kezelésére. Az új vegyületek biológiai tulajdonságait megvizsgáltuk, és az elvégzett különböző vizsgálatokat és eredményeiket alább ismertetjük. Az új vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk ejő. a) így egy II általános képletű vegyületet — amely képletben R4, R5 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos ; X' jelentése hidroxilcsoport ; Z jelentése hidroxilcsoport vagy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport ; vagy X1 és Z együtt epoxi-csoportot képeznek — reagáltatunk egy III általános képletű aminnal — amely képletben R jelentése az előbb megadottakkal azonos. Reakcióképes észterezett hidroxilcsoporton valamilyen erős szervetlen vagy szerves savval, előnyösen valamilyen hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, továbbá kénsavval vagy valamilyen szerves szulfonsawal, például benzolszulfonsawal, 4-bróm-benzolszuIfonsavval vagy 4-toIuolszulfonsavval észteresített hidroxilcsoportot értünk. így Zjelentése előnyösen klóratom, brómatom vagyjódatom. Az előbbi reakciót szokásos módon végezzük. Valamilyen reakcióképes észter kiindulási anyagként való használata esetén az előállítást előnyösen valamilyen bázisos kondenzálószer és/vagy aminfelesleg jelenlétében végezzük. Alkalmas bázisos kondenzálószerek például alkálifém-hidroxidok, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, így kálium-karbonát és alkálifém-alkoholátok, így nátrium-metanolát, kálium-etanolát és kálium-terc-butanolát. Ha Z jelentése hidroxilcsoport, akkor a reakciót valamilyen fém katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen valamilyen 1—4 szénatomos alkanolban végezzük a reakciópartnereknek az említett oldószerben visszafolyó hűtő alatt annyi ideig tartó forralásával, ami elegendő az I általános képletű vegyület keletkezéséhez; ez általában 1—12 óra. A reakció végezhető azonban egyedül amin-felesleg jelenlétében is. A reakció autoklávban is végezhető. b) Az I általános képletű vegyület előállítható továbbá egy IV általános képletű vegyület — amely képletben R4, R5 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — és egy V általános képletű vegyület — amely képletben Z és R jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatásával is. Ezt a reakciót is szokásos módon végezzük, előnyösen valamilyen bázisos kondenzálószer és/vagy aminfelesleg jelenlétében. Alkalmas bázisos kondenzálószerek például alkálifém-alkoholátok, előnyösen nátriumvagy kálium-alkoholátok, vagy alkálifém-karbonátok, így nátrium- vagy kálium-karbonát. A reakciót valamilyen 1—3 szénatomos alkohol jelenlétében vagy anélkül végezzük 100—130 °C-ra melegített autoklávban 5—15 órán át. A fenti V általános képletű vegyület helyettesíthető propénnel vagy 2-metíI-propénnel is, amikor az alkilezési reakciót amino-merkuráláson át hajtjuk végre. c) I általános képletű vegyület előállítható továbbá egy VI általános képletű vegyület — amely képletben R4, Rs és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — és egy VII általános képletű vegyület — amely képletben R, Z és X1 jelentése az előbb megadottakkal azonos, azzal a megkötéssel, hogy Z hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű — reakciójával is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
