184860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-amino)-3-(p-helyettesített-fenoxi)-2-propanol származékok előállítására
3 184860 4 A találmány tárgya eljárás akut szívizominfarktus és különböző fajta műtéteken áteső páciensek kezelésében értékes tulajdonságokkal rendelkező, béta-receptor blokkoló hatású új vegyületek és az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, A jelen találmány tárgya eljárás béta-adrenoceptor blokkoló hatású és olyan rövid biológiai felezési idővel rendelkező új vegyületek előállítására, amelyeknél a béta-adrenoceptor blokád foka a parenterális beadási sebességgel könnyen szabályozható. Ilyen vegyületek akut szívizominfarktus sebezhető fázisában az infarktus területének csökkentésére és szívritmuszavarok megelőzésére is használhatók. A vegyületek használhatók még különböző műtéti eljárások alatt szívritmuszavarok ellen. Általában az új vegyületek minden olyan kórkép kezelésében használhatók, ahol béta-receptor blokkolókat használnak, azzal a megkötéssel, hogy csak intravénás úton és helyi adagolással használhatók. Az [A] általános képlettel összefoglalva ábrázolható vegyületek — amely képletben n jelentése 1, 2 vagy 3 ; R1 jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi-, alkeníloxi-, alkiniloxi-csoport, halogénatom, nitro-, ciano-, alkoxi-alkil-, alkoxi-alkoxi-csoport, adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált (amino-alkil)-amino-csoport, adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált ureido-alkil-csoport, aril-, aralkil-, aralkoxi- vagy aroil-csoport ; R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy hidroxi-alkil-, cikloalkil- vagy fenil-alkil-csoport vagy adott esetben alkil-, alkoxi-, hidroxi-, ciano-, ciano-metil-,' hidroxi-metil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenoxi-alkil-csoport — ismert béta-adrenoceptor blokkoló hatású anyagok, amelyeket angina pectoris, szívritmuszavarok, hipertenzió és glaukóma kezelésénél használnak. (3 836 671. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ; 1 577 670. és 1 358 803. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás.) Bizonyos jelzések vannak arra, hogy béta-adrenoceptor blokkolókkal való kezelés akut szívizominfarktus korai szakaszában csökkentheti az infarktusos helyet [lásd Waagstein et al. ; Acute and Long Term Medical Management of Myocardial Ischaemia. Kiadó: A. Hjalmarsson and L. Wilhelmsen. Lindgren Soner AB, Mölndal (1977) 346—357. old.], és szívritmuszavarok megelőzésére is alkalmas lehet. Bár a béta-adrenoceptor blokkoló heveny szívinfarktus esetén való alkalmazásának első próbálkozásai óta körülbelül 15 év telt el, a kezelés bizonyos kétséggel járónak tűnt a mellékhatásokról beszámoló riasztó közlemények [lásd P. J. Snow: Effects of Propanolol in Myocardial Infarction. Lancet 2, 551—553 (1965)] miatt, és nyilvánvaló, hogy a béta-adrenoceptor blokkolókkal való kezelés veszélyes lehet egyes páciensekre, akiknek kicsi a szív-perctérfogata, súlyos szívelégtelenségben és ingerületvezetési zavarokban szenvednek. Jelenleg ezért nagyon szigorú követelményeket kell támasztani a páciensek kiválasztásánál a szívizominfarktus heveny szakaszában béta-adrenoceptor blokkolókkal való kezelésére. Még így is néhány szívizominfarktusos páciens nem viseli el a béta-adrenoceptor blokkolót. Ilyen vonatkozásban nagy haladás lenne, ha olyan nagyon rövid hatástartalmú béta-adrenoceptor blokkolót’használhatnánk, amely folyamatos intravénás infúzióban lenne adható. A béta-blokád fokozata így könnyen szabályozható lenne az infúziósebesség változtatásával. Továbbá, ha a páciens nem viseli el a béta-blokádot, az infúziót le lehetne állítani, és a hatás néhány percen belül megszűnik a gyógyszer rövid felezési ideje miatt. Jelentős előny lenne az is, ha olyan rövid hatás tartamú béta-adrenoceptor blokkoló lenne, amely alkalmazható érzéstelenítésben és intenzív kezelő egységekben is. Szívritmuszavarok például általában altatócső gégébe való bevezetésével és hörgőtükrözéssel kapcsolatban fordulnak elő. Ismeretes, hogy ezek a szívritmuszavarok kezelhetők béta-adrenoceptor blokkolókkal. A jelenleg alkalmazható béta-blokkolók azonban hosszantartó hatásúak, és a blokád a szükségesnél tovább fennmarad. A jelen találmány szerinti l-(alkil-amino)-3-(p-szubsztituált fenoxi)-2-propanol-származékok mind nagyon rövid hatású béta ,-szelektív blokkolók, amelyek a fentebb említett kórképeknél használhatók. Ezek a vegyületek intravénás infúzióként adhatók 0,5—1,5 ftmól/testsúlykilogramm x perc infúziós sebességgel. Megállapítottuk, hogy az I általános képletű vegyületek — amely képletben R jelentése izopropil- vagy terc-butil-csoport ; R4 jelentése 1—7 szénatomos alkil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-(l—4 szénatomos alkil)-, fenil- vagy legfeljebb 10 szénatomos fenil-alkil-csoport; R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, legfeljebb 4 szénatomos alkenil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport ; és i értéke 1 vagy 2 — és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik rövid hatású béta,-szelektív adrenoceptor blokkolók. Alkilcsoport jelentésű R4 csoport lehet legfeljebb 7 szénatomos, előnyösen legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú. így alkilcsoport jelentésű R4 lehet melil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy n-pentil-csoport. Alkoxi-alkilcsoport jelentésű R4 csoport mindkét alkil-részben legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz ; az alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak. Alkoxi-alkilcsoport jelentésű R4 lehet metoxi-metil-, metoxi-etil-, metoxi-propil-, etoxi-metil-, etoxi-etil- vagy izopropoxi-etil-csoport. Fenil-alkilcsoport jelentésű R4 csoport valamilyen, legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoport. így fenil-alkilcsoport jelentésű R4 lehet benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil- vagy 2-(o-, -m- vagy -p-tolil)-etiI- csoport. Halogénatom jelentésű R5 csoport klóratöm, fluoratom, brómatom vagy jódatom lehet. Alkilcsoport jelentésű R5 csoport valamilyen, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport. Alkilcsoport jelentésű R5 lehet például metil-, etil-, izopropil- vagy terc-butilcsoport. Alkenilcsoport jelentésű R5 csoport valamilyen, legfeljebb 4 szénatomos alkenil-csoport. Alkenil-csoport jelentésű R5 lehet például allilcsoport. Alkoxicsoport jelentésű R5 csoport valamilyen, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport. Alkoxicsoport jelentésű R5 például metoxi-, etoxi- vagy izopropoxi-csoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
