184859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(/alkoxi-karbonil/-alkil-amino)-3-/szubsztituált-fenoxi/-2-propanol-származékok előállítására

184859

16

percig adtunk be, a dózisok között 12 perces szüneteket tartva.

Az izoprenalin kontroll dózist a vizsgált vegyület infúziójának kezdete után 10 perccel kezdtük beadni. A vizsgált vegyület dózisát logaritmikusán növeltük, amíg az izoprenalin válasz teljes blokádját értük el.

A vizsgált vegyület egyes dózisainak inhibíciós hatását százalékos blokádban kifejezve adjuk meg a következő képlet szerint :

izoprenalin előzetes izoprenalin válasz a teszt anyag válasz — vegyület infúziója alatt

100 x-------------------------------------------------------------------.

izoprenalin előzetes adag válasz

A százalékos blokádot utána a blokkoló log dózisának függvényében ábrázoltuk, és az ED—50 értéket interpoláltuk (lásd előbb). A szívverés blokádra kapott ED—50 értéket és a vasodilatatio blokádra kapott ED—50 értéket utána összehasonlítjuk, és megállapítjuk a vegyület szelektivitását. A belső szimpatomimetikus aktivitást a teszt vegyület infúziója alatti maximális szívverés gyorsulásként értékeltük.

A kísérletek igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek lehetséges béta-adrenoceptor antagonisták,

15

amelyek mind a szív béta-adrenoceptorok blokádja, mind a vasculáris béta-adrenoceptorok blokádja szempontjából nagy hatással rendelkeznek. Továbbá a vegyületek mért plazma felezési idői tíz percnél rövi- 5 debbek.

20. példa

10 5 g 3-{[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-amino}-propionsav-etilészter-hidrokloridot feloldunk 20 ml etanolban. Az oldatot sterilen szűrjük és ampullákba töltjük. Felhasználás előtt vízzel fiziológiásán elfogadható oldattá hígíthatok.

15

21. példa

10 g 3-{[3-(2,3-dimetil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-20 -amino}-propionsav-etiIészter-hidrokloridot feloldunk 100 ml vízben, majd sterilen szűrjük. Az oldatot ampullákba töltjük, fagyasztva szárítjuk és sterilen lezárjuk. Az ampullák vízzel fiziológiásán elfogadható oldattá hígítva infúzióhoz alkalmazhatók.

Vegyület példa száma

„A” kísérlet

„B” kísérlet

Izoprenalinnal kiváltott hatások blokádja

Számított plazma felezést idő 11/2 (perc)

Izoprenalinnal kiváltott hatások blokádja

Belső szimpatomimetikus aktivitás ISA

verés/perc (%)

Szívverés ED—50 [zmól/kg

Vasodilatatio ED—50 [xmol/kg

Szívverés ED—50 pmol/kgXperc

Vasodilatatio ED—50 pmol/kgXperc

1. példa

1,4

0,5

2,8

0,13

*

1,7

+7 (9)

2. példa

0,1

0,15

7.2

0,16

0,8

±0

3. példa

0,47

1,3

—

0,17

14,0

+32 (36)

4. példa

—

—

—

' 0,44

>6,4

±0

5. példa

1.2

1,1

2,9

0,7

1.4

±0

6. példa

0,08

1,2

6,0

0,32

U

±0

7. példa

6,0

—

2,2

1,9

>6,4

±0

8. példa

2,3

0,48

2,7

*

*

*

9. példa

5,3

3,5

—

*

*

*

18. példa

*

*

*

*

*

*

19. példa

*

*

*

*

*

*

* nem vizsgáltuk,

— nem lehet számolni.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az I általános képletű l-{[(alkoxi-karbonil)-alkil]-amino}-3-(szubsztituált fenoxi)-2-propanol-származékok — amely képletben R3 jelentése legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport :

R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, olyan — (0)n(CH2)mC0NHR6 általános képletű csoport, amelyben R6 hidrogénatomot vagy legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoportot jelent, n értéke 0 vagy 1 és m értéke 1, 2 vagy 3, vagy olyan — (CH2)mNHCONHR6 általános képletű csoport, amelyben R6 és m jelentése az előbb megadottakkal azonos —,

valamint gyógyszerészeti leg elfogadható savaddíciós 50 sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

aj egy II általános képletű vegyületet — amely képletben

R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos ; X1 jelentése hidroxilcsoport ; és 55 Z jelentése valamilyen reakcióképes észterezett hidroxilcsoport ; vagy

X1 cs Z együtt epoxicsoportot képeznek — reag áltatunk egy III általános képletű aminnal — amely képletben R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos ; 60 vagy

bj egy IV általános képletű vegyületet — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk egy V vagy Va általános képletű vegyülettel — amely képletben R3 és Z jelentése az előbb 65 megadottakkal azonos ; vagy

9