184859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(/alkoxi-karbonil/-alkil-amino)-3-/szubsztituált-fenoxi/-2-propanol-származékok előállítására
7 184859 8 oldószerben, például benzil-alkoholban történik, a reakcióelegy néhány órán át tartó forralásával. Ekkor a fenolt elsődlegesen fém-fenolátjává, például alkálifém-fenolátjává alakítjuk, mielőtt hozzáadjuk a VIII általános képletű azetidinolhoz. e) Továbbá egy olyan I általános képletű vegyületet, amelyben az aminocsoport nitrogénatomjához benzilcsoport kapcsolódik, debenzilezünk. A debenzilezést ismert módon, például redukcióval végezzük. f) Előállítható az I általános képletű vegyület egy X vagy XI általános képletű Schiff-bázis vagy a XI általános képletű vegyületnek megfelelő XII általános képletű ciklikus tautomer — amely képletekben R3, R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos ; és a XI és XII általános képletű vegyületek együtt is jelen lehetnek — redukciójával is. Ezt a redukciót szokásos módon végezzük, például valamilyen kettős könnyűfém-hidridet, igy nátrium-borohidridet, lítium-alumínium-hidridet használva vagy olyan hidridet használva hangyasavval, mint a borán vagy katalitikus hidrogénezéssel, például hidrogéngázzal Raney-nikkel jelenlétében. A redukciónál figyelembe kell venni azt a tényt, hogy más csoportokat ne érintsen. g) Előállítható továbbá az I általános képletű vegyület úgy is, hogy egy XIII általános képletű vegyületben — amely képletben R3, R4 és R5 jelentése az előbb meg* adottakkal azonos — az oxo-csoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk. A redukciót szokásos módon végezzük, főleg valamilyen kettős könnyűfém-hidridet használva az előbb említettek szerint, vagy a „Meerwein—Pondorf— Verley módszer” szerint vagy ennek valamilyen módosításával, alkalmasan valamilyen alkanolt, például izopropanolt használva reakciókomponensnek és oldószernek is, és valamilyen fém-alkanolátot, így valamilyen fém-izopropanolátot, például alumínium-izopropanolátot használva. h) Előállíthatunk továbbá I általános képletű vegyületet úgy is, hogy egy XIV általános képletű vegyületet — amely képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos és X2 jelentése c) vagy d) általános képletű csoport, Y könnyen lehasítható csoport — észterezünk, illetve átészterezünk. Az Y könnyen lehasítható csoport például alkoxicsoport, ariloxicsoport, halogénatom lehet. Az eljárás például szokásos módon végzett észteresítés lehet katalizátorként erős savat használva és/vagy valamilyen vízeltávolítási formát alkalmazva. A karboxilcsoport észteresíthető a karboxilát alkilezésével is szokásos módon ionpár-technika alkalmazásával vagy anélkül. A redukciót a fentebb leírt módon végezzük komplex fémhidrideket, például borohidrideket használva. Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagtól függően a végterméket vagy szabad formában vagy savaddíciós sója formájában kapjuk, amely szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. így például bázisos, semleges vagy vegyes sók kaphatók, valamint hemi-, szeszkvi- vagy polihidrátok. Az új vegyületek savaddíciós sói önmagában ismert módszerrel szabad vegyületekké alakíthatók, például bázisos ágensek, így lúgok vagy ioncserélők alkalmazásával. Másrészt a kapott szabad bázisok sókat képezhetnek szerves vagy szervetlen savakkal. A savaddíciós sók készítésénél előnyösen olyan savakat használunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. Ilyen savak például hidrogén-halogen idek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav vagy piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, etilén-szulfonsav, halogén-benzolszulfonsavak, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsavak vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületek ezen vagy más sói, például pikrátjai szolgálnak tisztítási célokra is, vagy a kapott szabad bázisokat átalakítjuk sókká, ezeket tisztítjuk, és a bázisokat utána ismét szabaddá tesszük a sókból. Az új vegyületek szabad formái és sóformái közötti szoros összefüggés miatt magától értetődik, hogy az előbbiekben és a továbbiakban értelemszerűen ahol a szabad bázist tárgyaljuk, ott a megfelelő sók is értendők. Alkalmasan olyan kiindulási anyagokat használunk a találmány szerinti reakciók kivitelezésére, amely anyagok az elsősorban kívánt és különösen előnyös végtermékekké alakulnak át. A kiindulási anyagok ismertek vagy — ha újak is — a szakterületen ismert eljárásokkal állíthatók elő. A klinikai alkalmazásban a találmány szerinti vegyületcket rendesen injekcióban adják be olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely a hatóanyagot vagy szabad bázisként vagy gyógyszerészetileg elfogadható nem toxikus savaddíciós sóként, például hidrokloridkénl, laktátként, acetátként, szulfamátként vagy hasonlóként tartalmazza valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva. A találmány szerinti új vegyületek említése akár a szabad amin bázisra akár a szabad bázis savaddíciós sóira vonatkozik, akkor is, ha a vegyületekről általában vagy specifikusan írunk, feltéve, hogy a szöveg, amelyben a kifejezéseket használjuk, például a példákban, ennek a tágabb jelentésnek nem ellentmondó. A hordozó lehet valamilyen folyékony hígító vagy kapszula. A gyógyszerkészítmények szintén a jelen találmány tárgyát képezik. Általában a hatóanyag mennyisége a készítmény súlyának 0,1—99%-a, injekciós készítmények esetében 0,5—20 súly%-a között van. Az injekcióval parenterális beadásra szánt készítményeket a hatóanyag valamilyen vízoldható gyógyszerészetileg elfogadható sójának előnyösen körülbelül 0,5 súly%-tól körülbelül 20 sú!y%-ig terjedő töménységű vizes oldataként készítjük. Ezek az oldatok még stabilizálószereket és/vagy pufferoló ágenseket is tartalmazhatnak és alkalmasan különböző adagolási egységű ampullákban készülhetnek. A hatóanyag napi dózisa változik, és az elbírálástól függ, de általában 1—100 mg/perc hatóanyagot alkalmaznak intravénás beadásnál (átlagos súlyú embernél). A következő példák a találmány lényegét és megvalósítását szemléltetik, anélkül, hogy oltalmi köre csak ezekre korlátozódna. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
