184854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magnézium-alumínium-hidroxid-alapú sav-lekötőkészítmény előállítására
7 184854 8 ben, majd aszimptotikusan közelíti meg a végső értéket. A reakciópartnereket legalább 4—8 pH-értéktartomány eléréséig kell egymással reagáltatni, hogy megfelelő minőségű savmegkötő szert kapjunk. A reakciót a hőmérséklet emelésével meggyorsíthatjuk, anélkül hogy ezzel a végtermék megváltozna. A hőmérséklet azonban ne lépje túl a 60 °C értéket. A reakció végén a vízben oldódó magnéziumsókat kimosás útján könnyűszerrel eltávolíthatjuk. A szűréssel elkülönített savmegkötő szer egyszeri mosása után az oldott anyagoknak kevesebb mint 2%-a van jelen (a száraz termékre számítva) az első mosóvízben. Ily módon az oldható és nem toxikus sókat olyan mértékben lehet eltávolítani a savmegkötő szerből, hogy azt közvetlenül fel lehet használni. A gyakorlatban a terméket legfeljebb kétszer mossuk. A 4 órán át 110 °C-on szárított savmegkötő szer szulfáttartalma 5—25%, előnyösen 10—20%. Egy kísérletsorozatot végeztünk a kiindulási anyagokban levő magnézium : alumínium mólarány optimumának megállapítására, aminek ismérve, hogy a kapott végtermék a lehetséges leghosszabb ideig biztosítson 3,0 pH-érték feletti pufferhatást, de ugyanakkor ne lépje túl az 5,0 pH-értéket, amennyiben a savmegkötő képességet Schaub módszerével mérjük. Azonos menynyiségű magnézium-hidroxidot reagáltattunk esetenként növekvő mennyiségű alumínium-szulfáttal, egyébként azonos reakciókörülmények között. A következő táblázatban összefoglaljuk majd ezen kísérletsorozat eredményeit. A kísérleteket a következőképpen hajtottuk végre : 2 g magnézium-hidroxidot felszuszpendálunk 18 g vízben. A moláris aránynak megfelelő mennyiségű alumínium-szulfát-oktadekahidrátot [alumínium-szulfát— víz (1/18)] kimértük és azt annyi vízben oldottuk, hogy 80 g oldatot kapjunk. Az oldatot ezután keverés közben hozzáadtuk a magnézium-hidroxid szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük, miközben annak pH-ját folyamatosan mértük. A kapott csapadékot G3 jelű üvegszűrőn át csökkentett nyomással végzett szűréssel elkülönítettük, majd kétszer alaposan kimostuk, alkalmanként 50—50 ml vízzel. Ezt követően a terméket levegő átvezetésével jól megszárítottuk, végül az így kapott savmegkötő szert a Schaub-féle módszerrel (Pharm. Acta Helvetica, 38, 16/1963) savmegkötő képességére nézve megvizsgáltuk. Kísérleteink eredményeit a következő táblázat szemlélteti : Táblázat Kísérletsorozat Mg(OH)2-dal és A12(S04)3.18 H20-val Mg : A1 atomsúly szerinti arány a kiindulási anyagokban A reakcióelegy .PH-értéké a reakció végén Kitermelés 110 °C-on 4 óráig tartó szárítás után Savmegkötő Pufferezési idő pH = 3,0 felett képesség A pH csúcsértéke 20 perc múlva 1 Mg : 0,60 A1 6,0 2,18 g 140 min. 5,1 1 Mg : 0,65 A1 6,0 2,59 g 150 min. 5,0 1 Mg : 0,70 A1 5,7 2,67 g 150 min. 4,1 1 Mg : 0,75 A1 5,4 2,79 g 150 min. 3,9 1 Mg : 0,80 A1 4,2 3,05 g 160 min. 3,6 1 Mg : 0,85 A1 4,0 2,50 g 120 min. 3,8 Az atomsúly szerint az arányt az alábbiak szerint lehet kiszámítani : 2 g Mg(OH)2=0,034 29 mól Mg, 8 g A12(S04)3.18 H20=0,012 00 mól A12(SÓ4)3. . 18 H20=0,024 00 mol AI, ami a kiindulási anyagokban levő magnézium : alumínium =1 : 0,7 atomsúly szerinti aránynak felel meg. Amennyiben az alumínium-szulfát mennyisége túl kevés, úgy a magnézium-hidroxid hátrányos tulajdonságait lehet észlelni a savmegkötő képesség tekintetében, vagyis a pH csúcsértéke 5,0 felett lesz. Amennyiben az alumínium-szulfát mennyisége túl sok, úgy a magnézium-hidroxid teljes mértékben feloldódhat és a gél csak alumínium-hidroxidot fog tartalmazni ; ezt nagyon nehéz szűrni, illetve szélsőséges esetben csak egy tiszta oldatot kapunk. A legkedvezőbb atomsúly szerinti arányt könnyen meghatározhatjuk, ha a kitermelési értékeket, a pufferezési időt és a pH-csúcsértéket számításba vesszük. Azokat az atomsúly szerinti arányokat választjuk ki, melyeknél az előnyös pH-tartományon belül vagyunk (pH- csúcsérték), a kitermelési hányadok kedvezők és mindez a leghosszabb pufférezési idővel párosul. A lecsapással készült gélszerű alumínium- vagy magnézium-hidroxid szűrése szerkezetük miatt rendkívül nehéz. Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti eljárás során ez a hátrány nem jelentkezik és — különösen az előnyösnek mondott határértékeken belül maradva — olyan terméket kapunk, amely kitűnően szűrhető és mosható. Ez egy további jelentős műszaki előny a technika állásához képest. A jelen találmány szerinti savmegkötő hatású terméket kíméletes szárítás után, ismert módszerekkel, közvetlenül feldolgozhatjuk valamilyen orális alkalmazásra alkalmas szilárd gyógyszerkészítménnyé, így például kapszulákat, drazsékat, granulátumokat vagy előnyösen tablettákat állítunk elő. Az orális alkalmazásra szolgáló szilárd gyógyszerkészítmények előállításánál a szokásos módon adjuvánsokat és hordozóanyagokat használunk, így például keményítőt, tejcukrot, mannitot, metil-cellulózt, talkumot, nagydiszperzitású kovasavakat, nagymolekulasúlyú zsírsavakat (mint pl. sztearinsavat) vagy ezek sóit vagy észtereit, továbbá zselatint, agar—agart, állati és növényi zsírokat, valamint nagymolekulasúlyú szilárd polimereket (mint pl. polietilén-glikolt) használunk. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben még ízjavító anyagokat és/vagy édesítőszereket is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményt előnyösen úgy adagoljuk, hogy egy adagolási egység 0,3—-1,0 g savmegkötő hatóanyagot tartalmazzon és ebből a készítményből 1—2 adagolási egységet alkalmazunk naponta néhány alkalommal, 1—2 órás időközökben, minthogy a készítmény egyáltalán nem toxikus. A jelen találmány szerinti savmegkötő készítmény akár száraz, akár nedves állapotban szuszpenziók előállításához is kiválóan alkalmas. Ebben az esetben az előbbiekben már említett adjuvánsokon túlmenően még vastagítószereket és a szuszpenziók stabilitását biztosító szokásos stabilizálószereket is adunk a készítményhez. A szuszpenzió általában véve előnyös gyógyszeralak a savmegkötő gyógyszerek alkalmazásánál, ezért a szuszpenzió a jelen találmány szerint is kifejezetten előnyösnek tekinthető. A folyékony gyógyszerformák milliméterenként kb. 0,1—0,2 g savmegkötő hatású terméket tartalmaznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
