184854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magnézium-alumínium-hidroxid-alapú sav-lekötőkészítmény előállítására
9 184854 10 Az adagolási egység így kb. 6 ml, ami egy kávéskanálnak felel meg. Ebben az esetben is 1—2 adagolási egységet célszerű alkalmazni a nap folyamán 1—2 órás időközökben, a kórkép súlyosságától függően. A jelen találmány szerinti savmegkötő hatású terméket nedves állapotában is feldolgozhatjuk valamilyen folyékony gyógyszeralakká, ilyenkor a szárítási művelet elhagyható. A jelen találmány szerint készült hatóanyagnak nagy előnye még az is, hogy a szokásos konzerválószerekkel tartósítható, ezek a gyakorlatban csak gyengén savanyú vagy semleges pH-tartományban hatásosak. Miként azt az előbbiekben már leírtuk, a hatóanyagból készített vizes szuszpenziókra a gyengén savanyútól a gyengén bázikusig terjedő pH-tartomány a jellemző, míg az eddig ismert készítményeknek, legjobb ismereteink szerint, határozottan bázikus pH-juk van. így tehát a jelen találmány szerinti hatóanyagot vizes szuszpenzió alakjában például szorbinsavval, benzoesawal vagy PHB-észterekkel konzerválni lehet ; ezek a konzerválószerek egyébként elvesztik hatékonyságukat bázikus közegben. A szilárd gyógyszeralakok előállításához kíméletes szárítási módszert kell alkalmazni, vagyis az anyag hőmérsékleti igénybevételét a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani. A következő példák célja a jelen találmány közelebbi bemutatása. 1. példa Változó mennyiségű kristályvizet tartalmazó alumínium-szulfátból 0,012 molt keverés és kb. 50 °C-ig történő enyhe melegítés közben feloldunk 42 ml vízben. Az alumínium-szulfát-oldathoz élénk keverés közben hozzáadagolunk 0,034 mól magnézium-hidroxidot 30 ml vízben szuszpemjjálva. Miután a szuszpenzió hozzáadása befejeződött, a reakcióelegyet kb. 1 órán át keverjük, amíg a'pH-ja eléri az 5,5 értéket. Ezután az elegyet G3 üvegszűrőn vákuum segítségével leszívatjuk és 50— 50 ml vízben újra felszuszpendálva kétszer mossuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd előbb szobahőmérsékleten, ezután 4 órán át 60 °C-on szárítjuk. A kitermelés 3,0 g és a termék vizes szuszpenziójának pH-értéke : 6,0. Összetétel : 0,02 mól alumínium, 0,005 mól magnézium. Savmegkötő képesség (Schaub módszerével) : pufferezési idő (pH=3,0érték felett)=150 perc; pH-érték 20 perc múlva=4,1. A mellékelt 1. és 2. ábrán szemléltetjük a savmegkötő képesség görbéjének lefutását, különböző körülmények között. 2. példa 1 kg magnézium-hidroxidot 14 kg vízben szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadjuk 4 kg alumínium-szulfát-oktadekahidrát 21 liter vízzel 60 °C hőmérsékleten készült oldatát. 3 órán át tartó keverés után a reakcióelegy pH-ja : 5,8. Ekkor a reakcióelegyet csökkentett nyomás segítségével leszívatjuk, a csapadékot 15—15 liter vízben újra felszuszpendálva kétszer mossuk, végül levegőn megszárítjuk. A kitermelés 3,5 kg. 3. példa 22,3 g alumínium-szulfát-oktadekahidrátot feloldunk 750 g vízben. Ezután keverés közben beleszórunk 60 g porított magnézium-hidroxidot. A keverést addig folytatjuk, amíg a reakcióelegy pH-ja eléri a 4,7 értéket. Ekkor a csapadékot egy G3 üvegszűrőn keresztül történő leszívatással elkülönítjük, majd két ízben, alkalmanként 200;—200 ml vízzel alaposan kimossuk, végül levegő átvezetése útján szárítjuk. A kitermelés kb. 480 g termék. 4. példa 39 g magnézium-oxidot 0,5 liter vízben szuszpendálunk. Ezzel egyidejűleg 240 g alumínium-szulfát-oktadekahidrátot feloldunk 0,7 liter vízben és az oldatot keverés közben a magnézium-oxid szuszpenziójához adagoljuk. Az elegyet addig keverjük, amíg annak pH-ja eléri a 4,3 értéket. Az anyagot 200—200 ml vízzel kétszer mossuk, majd a terméket szűréssel elkülönítjük és 30 CC hőmérsékleten szárítjuk. A kitermelés 300 g. A mellékelt 1—3. ábrán bemutatjuk az 1. példa szerinti termék és összehasonlításul egy keverék savmegkötő képességét a Schaub-féle módszerrel mérve. Nevezetesen : Az 1. ábra az 1. példa szerint előállított termék savmegkötő képességét mutatja be 3,0 g, illetve 4,5 g száraz anyag adagolása esetén. Jól látható, hogy kb. 15 perc elteltével egy nagyon lapos pH-maximum (kb. pH=4,4- nél) mutatkozik, majd további 15 perc múlva a vonal gyakorlatilag egyenesként megy tovább. Határozott pH-csökkenést csak 150 perc, illetve 180 perc múlva láthatunk. (Táblázat.) A 2. ábrán az 1. példa szerinti termékre vonatkozó összehasonlító görbék vannak. Ezekből kitűnik, hogy a termék aktivitása három hónap tárolás után alig csökken. A 3. ábrán egy 5 mmol magnézium-hidroxidból és 20 mmol alumínium-hidroxid gélből álló szokásos keverék savmegkötő képességének lefutását láthatjuk. A nem kívánt pH-maximum egyértelműen felismerhető. Amennyiben a készítményt a gyártás után 24 óra múlva vizsgáljuk, úgy az 5 pH-értéket alig 5 perc múlva túllépjük. Látható végül, hogy a pH-érték 1 óránál rövidebb idő alatt 3 alá csökken. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás magnézium-alumínium-hidroxid alapú savmegkötő anyag előállítására, azzal jellemezve, hogy magnézium-hidroxidot és/vagy magnézium-oxidot vizes alumínium-szulfát-oldattal addig reagáltatunk atomsúly szerint magnézium : alumínium =1 : 1—3 : 1 arányban, amíg a reakcióelegy a 4,0—8,0 pH-értéket eléri, ezután a vízben oldódó komponenseket ismert módon eltávolítjuk a termékből, majd azt elkülönítjük és kívánt esetben szárítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagokat atomsúly szerinti magnézium : alumínium =1,3 : 1—2 : 1 aránynak megfelelő mennyiségben alkalmazzuk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
